Левицитам 100 мг/мл раствор 300 мл Блуфарма Индастриа Фармасьютика С.А.Португалия

Левицитам (LEVICITAM) инструкция по применению

Раствор оральный 100 мг/мл фл. 300 мл, с мерным шприцем, № 1

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на интранейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицинрегулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинов. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечали. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема орального р-ра).
Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Cmax в плазме крови достигается через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.
Распределение. Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы крови (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг массы тела, что примерно равно общему объему жидкости в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы выявлен у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% дозы), второй — в результате рассоединения пирролидинового кольца (0,9% дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не выявлено.
В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, однако в концентрациях, близких к Cmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение. T½ препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выделялось почками (около 93% дозы — в течение 48 ч). С калом выводится лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 и 24% дозы соответственно в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг массы тела соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах, основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов T½ увеличивается примерно на 40% (10–11 ч). Это связано с ухудшением функции почек у этой популяции.

Дети в возрасте 4–12 лет. После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией, T½ леветирацетама составлял 6 ч. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1 ч после приема дозы. Cmax и AUC повышались линейно и зависели от дозы. T½ составляет около 5 ч; общий видимый клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Дети в возрасте от 6 мес до 4 лет. После разовой дозы (20 мг/кг) орального р-ра 100 мг/мл у детей с эпилепсией леветирацетам всасывался быстро, Cmax в плазме крови достигалась приблизительно через 1 ч после приема препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным в возрасте около 4 лет.
Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о повышении видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.
Нарушение функции почек. Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см.

Применение

У пациентов с анурией с терминальной стадией заболевания почек T½ составляет около 25 и 3,1 ч соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Показания

монотерапия (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 мес и массой тела от 10 кг, больных эпилепсией (в данной лекарственной форме);
• миоклонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Применение

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Р-р оральный можно принимать непосредственно или разведя в стакане воды. Суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.
Монотерапия. Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед дозу можно повысить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно повышать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (1500 мг 2 раза в сутки).
Дополнительная терапия. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.
Взрослые и дети (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более. Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут. С этой дозы можно начинать в 1-й день лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно повысить до 3000 мг. Дозу можно повышать или снижать на 1000 мг/сут каждые 2–4 нед.
Дети в возрасте от 6 мес до 17 лет с массой тела 10–50 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно повышать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу нельзя повышать или снижать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Рекомендуемые дозы для детей с массой тела >10 кг и в возрасте старше 6 мес:

У детей с массой тела ≥50 кг применяют те же дозы, что и у взрослых.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с функцией почек, поскольку от нее зависит клиренс. Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек опираются на результаты исследования взрослых пациентов с нарушением функции почек.
Дозу препарата следует корректировать, как показано в таблицах ниже. Сначала необходимо определить клиренс креатинина пациента (CLcr) в мл/мин/1,73м2.
У взрослых CLcr в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в плазме крови по следующей формуле:
CLcr = [140 – возраст (в годах)] • маса тела (кг) / [72 • ККплазм. (мг/дл)].
CLcr для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем CLcr корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано ниже:
CLcr (мл/мин/1,73м2) = [CLcr (мл/мин) / ППТ пациента (м2)] • 1,73
Для подростков младшего возраста, детей и младенцев применяют такую формулу (формула Шварца):
CLcr = [Рост (см) • ks] / ККплазм. (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.
Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела ≥50 кг с нарушением функции почек.

*В 1-й день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.
**После диализа рекомендуется применение дополнительной дозы 250–500 мг.
Рекомендации по коррекции дозы для детей с массой тела 10–50 кг и в возрасте старше 6 мес с нарушением функции почек.

¹В 1-й день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

²После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы для пациентов со слабым и умеренным наушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Способ применения р-ра орального. Дозировка осуществляется с помощью мерного шприца, который прилагается в упаковке.
Шприц номинальной емкости 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.

Инструкция по дозированию р-ра с помощью мерного шприца.
1. Открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки.
2. Вставить переходник для шприца в горлышко флакона. Убедиться в том, что он надежно закреплен, после чего закрепить шприц в переходнике.
3. Перевернуть флакон вверх дном.
4. Набрать в шприц небольшое количество р-ра, потянув поршень вниз, затем нажать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха.
5. Наполнить шприц р-ром, потянув поршень до отметки, которая соответствует необходимому количеству р-ра, назначенному врачом.
6. Перевернуть флакон дном вниз. Извлечь шприц из переходника.
7. Ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылочку для кормления, нажав на поршень до упора.
8. Выпить содержимое стакана полностью.
9. Промыть шприц водой.
10. Закрыть флакон пластиковым колпачком.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Побочные эффекты

Очень частые побочные реакции (≥10%):
Общие расстройства: астения.
Со стороны нервной системы: сонливость/усталось.
Частые побочные реакции (≥1%, <10%):
Со стороны крови: тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, расстройства внимания, нарушения памяти.
Со стороны психики: агрессия, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность/изменения настроения, враждебность, бессонница, раздражительность, нервозность, расстройства личности, аномальные мысли.
Расстройства питания и обмена веществ: aнорексия, увеличение массы тела. Риск анорексии возрастает при одновременном применении топирамата с леветирацетамом.
Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.
Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрения.
Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: случайные травмы.
Инфекции и инвазии: инфекции, назофарингит.
Со стороны дыхательной системы: усиление кашля.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экзема, зуд, высыпания.
Кроме побочных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований и указанных выше, в постмаркетинговый период отмечали нижеприведенные нежелательные явления. Из-за недостаточности данных установить их частоту невозможно.
Нежелательными явлениями, которые наиболее часто выявляли в постмаркетинговый период, были нарушения со стороны нервной системы и психические расстройства.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга).
Со стороны психики: аномальное поведение, гнев, возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, психические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные мысли.
Со стороны нервной системы: парестезии, хореоатетоз, дискинезия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема и алопеция (в нескольких случаях алопеции отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама).
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность.
Отклонения от нормы, выявленные в ходе лабораторных исследований: патологические результаты печеночных проб, уменьшение массы тела.

Осоые указания

Если необходимо прекратить прием препарата, это рекомендуется проводить постепенно (например для взрослых и подростков с массой тела ≥50 кг следует снижать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 нед; для младенцев в возрасте от 6 мес, детей и подростков с массой тела 5–50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед).

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как назначать дозу препарата.
Случаи суицида, попытки суицида и суицидальные мысли отмечали у пациентов на фоне лечения леветирацетамом. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных мыслей своему врачу.
Следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности.

Применение в период беременности и кормления грудью

Данных о применении леветирацетама у беременных недостаточно. Результаты опытов на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Леветирацетам не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выраженное в III триместр (до 60% исходной концентрации до беременности). Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни и повредить матери и плоду.Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Дети

В данной лекарственной форме препарат предназначен для применения у детей с массой тела от 10 кг и в возрасте старше 6 мес. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, указаны в разделе ПОКАЗАНИЯ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозы. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, требующей скорости психомоторных реакций, например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Взаимодействия

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, угнетает почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остается низкой. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например НПВП, сульфонамиды и метотрексат, неизвестно.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значение протромбинового времени оставалось неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не изменялась в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижалась. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Передозировка

Симптомы. Сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.
Лечение: прием активированного угля и промывание желудка. Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60%).

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.