Карбоплатин Эбеве 10 мг/мл концентрат для раствора для инфузий 15 мл (150 мг)

Карбоплатин Эбеве (Carboplatin Ebewe) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит:

• 10 мг карбоплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код ATH L01X A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Карбоплатин является антинеопластичным агентом, представляющим собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина в отношении широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат приводит к регрессии первичных опухолей и метастазов.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК показали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика.

При в/в введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой для общей платины также линейна.

При введении препарата в течение 4 дней накопления карбоплатина в плазме крови не наблюдалось.

Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина у человека составляют примерно 6 часов и 1,5 часа. Во время начальной фазы свободная ультрафильтрабельная платина преимущественно присутствует в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (за 24 ч выводится примерно 70% платины). Большинство платины экскретируется в первые 6 часов.

Общий и почечный клиренсы свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции.

Согласно отчетам у детей наблюдается изменение клиренса креатинина в 3-4 раза. Обнародованные данные по отношению к взрослым пациентам свидетельствуют о том, что функция почек может влиять на изменения клиренса карбоплатина.

Клинические свойства.

Показания

Карбоплатин следует применять для взрослых пациентов.

Карбоплатин показан для лечения следующих видов рака:

1. При прогрессирующем эпителиальном раке яичников в качестве:

• терапии первой линии;
• терапии второй линии, если другие методы лечения оказались неэффективными.

2. При мелкоклеточном раке легких.

Противопоказания Карбоплатина Эбеве

Карбоплатин противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к действующему веществу или к другим соединениям, содержащим платину;
• в период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• с тяжелой миелосупрессией;
• с кровоточащими опухолями;
• с кровоточащими инфекциями и острыми инфекциями (например, Herpes zoster);
• с предварительным тяжелым нарушением функции почек (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин), за исключением случаев, когда, по мнению врача и пациента, возможные преимущества от лечения преобладают над рисками;
• при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки;
• с нарушением слуха.

Особые меры безопасности.

Данное лекарственное средство используется исключительно для приготовления одной дозы.

Контакты с кожей и/или глазами. При контакте карбоплатина с кожей или глазами место поражения необходимо тщательно промыть водой или физраствором. Раздражение на коже можно обработать мягким кремом. В случае контакта с глазами следует обратиться к врачу.

Утилизация. Неиспользованные остатки средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с действующими требованиями.

Разведение. Перед инфузией лекарственное средство следует разбавить 5% раствором глюкозы до концентрации 0,5 мг/мл.

Указания по безопасному использованию цитостатических веществ:

1. Подготовкой карбоплатина к его применению может заниматься только квалифицированный персонал, обученный безопасному обращению с химиотерапевтическими средствами.
2. Приготовление должно производиться в специально отведенном для этой цели месте.
3. При приготовлении следует использовать соответствующие защитные перчатки.
4. Следует принять меры предотвращения случайного контакта средства с глазами. В случае контакта с глазами необходимо хорошо промыть их водой и/или физраствором.
5. Беременные работники не должны контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами.
6. Утилизацию материалов (шприцы, иглы и др.), которые использовали для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особой тщательностью и соблюдением правил безопасности. Остатки и твердые отходы необходимо поместить в закрытый с двух сторон полиэтиленовый пакет и сжечь при температуре 1000 °С. Жидкие отходы можно смыть большим количеством воды.
7. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием для одноразового использования.
8. Для всех шприцев и инфузионных систем следует использовать насадки типа «Луэр-лок». Для минимизации давления и возможного образования аэрозоля рекомендуется использование игл большого диаметра. Образование аэрозоля можно уменьшить путем использования игл с отверстием.

После разведения.

Готов к применению раствор, готовящийся с 5% раствором глюкозы, физически и химически стабилен при концентрации 0,4 мг/мл и 4,0 мг/мл в течение 28 дней, в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 2–8° С или 20–25 °С (материал контейнера: ПЭ, ПВХ, стекло). Инфузионный раствор следует использовать сразу после приготовления, если он хранится при комнатной температуре без защиты от света.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор следует использовать немедленно. Если немедленное применение не предусмотрено, то пользователь несет ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед использованием. Обычно раствор не следует хранить дольше 24 часов при температуре 2–8 °С, если только он не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Из-за повышенного риска развития тромбозов при опухолевых заболеваниях часто назначают антикоагулянтную терапию. Значительные межсубъектные колебания показателей свертывания крови во время болезни, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиопрепаратом требует регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНВ).

Применение вместе с вакцинами против желтой лихорадки противопоказано, поскольку существует риск развития летальной генерализованной инфекции.

Применение в сочетании с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) не рекомендуется из-за риска развития системного, вероятно летального заболевания. Этот риск повышается у больных с ослабленным иммунитетом из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины при наличии (полиомиелит).

Не рекомендуется одновременное применение нефротоксических и ототоксических средств, например аминогликозидов, ванкомицина, капреомицина и диуретиков. Из-за изменений почечного клиренса, спровоцированных применением данных средств, может повышаться токсичность.

При одновременном применении карбоплатина и петлевых диуретиков чаще возникают нарушения функции почек и слуха.

При комбинировании карбоплатина с другими веществами, подавляющими костный мозг, может усиливаться действие карбоплатина и/или дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном применении с другими нефротоксическими средствами у пациентов может развиться тяжелая и длительная миелотоксичность за счет снижения почечного клиренса карбоплатина.

При одновременном приеме карбоплатина и варфарина следует быть очень аккуратным, поскольку наблюдались случаи повышения МНВ.

Не рекомендуется применять вместе с фенитоином, фосфенитоином из-за риска возникновения конвульсий, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за риска повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением метаболизма фенитоина в печении.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, имеющими в своем составе хелатные части, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатина.

Одновременное применение циклоспорина, а также такролимуса и сиролимуса может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний из-за усиленной иммуносупрессии.

Особенности применения препарата

Предостережение.

Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением опытного врача-онколога. Для лечения и предупреждения осложнений в больнице должны быть доступны средства диагностики состояния пациента.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения состояния почек и печени. При обнаружении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, уже прошедшие серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья, пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек. , страдать тяжелой или длительной миелосупрессией

Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»).

Необходимо проводить регулярные исследования крови с целью наблюдения за результатами взаимодействия карбоплатина. Миелосупрессивное действие карбоплатина тесно связано с почечным клиренсом. У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения. Следует прекратить терапию препаратом при возникновении значительных отклонений от нормы показателей работы костного мозга или нарушений функции почек или печени.

Обычно длительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатина приводит к тромбоцитопении, лейкопении и анемии.

Гематологическая токсичность. У пациентов, проходивших лечение карбоплатином, была зарегистрирована гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат. Возникновение такой реакции может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения зависят от дозы и являются дозолимитирующим фактором при лечении. При лечении карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих инъекции карбоплатина в рамках монотерапии, максимальное снижение уровней нейтрофилов, как правило, происходит на 21 день, а у пациентов, получающих комбинированную терапию, – на 15 сутки. Вообще нельзя начинать следующий курс лечения карбоплатином до нормализации лейкоцитов и тромбоцитов. В этом случае действуют следующие правила: для лейкоцитов - 2000 лейкоцитов / мм ³ , для тромбоцитов - 100000 тромбоцитов / мм ³ .

Анемия может быть кумулятивной, и в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких эффектов следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график терапии. Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) через несколько лет после терапии с карбоплатином и другими противоопухолевыми средствами.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и требуется диализ.

Аллергические реакции.При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала анафилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивается летальным исходом. При таких явлениях необходимо немедленно прекратить лечение карбоплатином и начать соответствующие лечебные мероприятия. Подобные реакции наблюдаются при применении других препаратов, содержащих соединения платины, они могут возникнуть через несколько минут после введения препарата. Частота аллергических реакций при применении карбоплатина может возрастать при предварительном лечении средствами, содержащими соединения платины. Необходимо внимательно наблюдать за возможными аллергическими реакциями пациентов и проводить поддерживающее лечение,

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. раздел Побочные реакции).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятным у тех пациентов, у которых под действием цисплатина возникла нефротоксичность. Хотя в настоящее время нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

Веноокклюзионная болезнь печени. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени.

Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха – прежде всего у пациентов, принимающих большие дозы карбоплатина. Иногда возникают такие проявления нейротоксичности, как парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов и ототоксичность обычно легкой степени. Возникновение этих симптомов более вероятно у пациентов в возрасте от 65 лет или у тех, кто уже прошел курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или другими медикаментами, оказывающими негативное влияние на слух. Сообщалось о нарушении зрения, включая потерю зрения, при высокой дозировке карбоплатина. После окончания лечения высокими дозами зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, как правило, в полном объеме или с небольшими ограничениями.

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СЗЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения, быстро развивающимся неврологическим заболеванием, которое может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз СЗЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей (СЛП). Из постмаркетингового опыта применения известно о случаях синдрома лизиса опухолей у пациентов, проходивших лечение карбоплатином в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать пациентов с высоким риском возникновения СЛП, то есть пациентов с опухолями, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие меры.

Исследования по изучению комбинированной терапии с применением карбоплатина и циклофосфамида показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем у младших. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при определении дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенных действиях веществ с схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Предмедикация противорвотными средствами может уменьшить частоту и интенсивность побочных действий.

Для приготовления раствора и введения карбоплатина нельзя использовать инструменты из материалов, содержащих алюминий (см. раздел «Несовместимость»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Применение карбоплатина в период беременности может привести к врожденным аномалиям развития. В исследованиях на животных выявлена ​​репродуктивная токсичность. В рамках эксперимента с крысами карбоплатин показал свое эмбриотоксическое и тератогенное действие, а исследования  in vitro и in vivoпоказали, что карбоплатин является мутагенным. Никаких контролируемых исследований с участием беременных не проводилось. В случае применения карбоплатина во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, необходимо предупредить о потенциальной опасности для плода. В период беременности карбоплатин можно использовать исключительно при наличии однозначных характеристик. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности в период лечения карбоплатином. Беременным женщинам не следует применять карбоплатин.

Период кормления грудью. На данный момент неизвестно, проникает ли карбоплатин в материнское молоко. Из-за возможного негативного воздействия на ребенка нужно отказаться от грудного кормления в период лечения карбоплатином.

Карбоплатин противопоказан в период кормления грудью.

фертильность. Карбоплатин является генотоксическим. Во время лечения карбоплатином, а также не менее 6 месяцев после завершения лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предупреждения беременности. Беременным и пациенткам, забеременевшим во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика.

У пациентов, применяющих антинеопластическую терапию, может возникнуть гонадная супрессия, проявляющаяся аменореей или азооспермией. Эти эффекты зависят от дозы и длительности терапии и могут быть необратимы. Прогноз по степени ухудшения функции семенников или яичников осложнен из-за частого использования комбинаций нескольких антинеопластических препаратов, поэтому трудно оценить влияние отдельных лекарственных средств.

Половозревающим мужчинам, проходящим лечение карбоплатином, рекомендуется избегать зачатия в течение периода лечения и 6 месяцев после него. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, рекомендовано рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась. Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Следовательно, пациентам следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автотранспортом и механизмами.

Способ применения и дозы Карбоплатин Эбеве

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения после разведения.

Карбоплатин вводится исключительно внутривенно.  

Карбоплатин следует применять только под контролем врача с опытом применения химиотерапевтических препаратов.

Для взрослых пациентов, еще не проходивших лечение, при нормальной функции почек, то есть при клиренсе креатинина > 60 мл/мин, рекомендуется разовая внутривенная доза карбоплатина 400 мг/м ² , которая вводится методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут) .

Нельзя проводить следующий курс лечения до тех пор, пока не пройдет четыре недели после предыдущего курса лечения карбоплатином и пока количество нейтрофилов не достигнет значения по меньшей мере 2000 клеток/мм ³ , а количество тромбоцитов — минимум 100000 клеток/мм ³ .

Для пациентов с такими факторами риска, как предварительное лечение препаратами с миелосупрессивным действием и низкий показатель общего состояния (общее состояние по шкале Зуброда (шкала ECOG [Восточная объединенная онкологическая группа]) 2–4 или индекс Карновского менее 80), рекомендуется снижение начальной дозы на 20–25%.

В ходе начального курса лечения карбоплатином для коррекции дозы рекомендуется определять уровень наименьших значений гематологических показателей (nadir) путем еженедельного анализа крови.

Также для определения дозы можно использовать формулу Кальверта:

Доза (мг) = желаемая ППК (мг/мл × мин) × [ШКФ (мл/мин) + 25]

ППК (AUC) – площадь под кривой

ШКФ – скорость клубочковой фильтрации

Примечание. При использовании формулы Кальверта, общая доза карбоплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м ² .

Не применять формулу Кальверта для расчета доз для пациентов, предварительно получавших интенсивное лечение**.

**Интенсивным лечением считается:

• применение митомицина С;
• применение нитрозомочевины;
• комбинированное лечение доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;
• комбинированное лечение с использованием 5 или более действующих веществ;
• лучевая терапия ≥ 4500 советов с наведением фокуса на поле размером 20 × 20 см или более чем на одно поле.

Применение карбоплатина следует отменить в случае резистентности к опухоли, прогрессированию заболевания и/или при возникновении недопустимых побочных реакций.

Карбоплатин нельзя вводить с помощью инфузионных наборов, шприцев и игл для инъекций, изготовленных из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить антинеопластическое действие препарата.

Как и при работе с цитостатиками вообще, при обращении с карбоплатином следует быть особенно аккуратным. Раствор должен готовить только специально обученный персонал в защитных перчатках, защитной маске и одежде. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Беременные должны избегать контакта с карбоплатином.

Ограниченная функция почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин повышен риск угнетения функций костного мозга.

Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при следующих дозировках является постоянной и составляет 25%:

Для оптимального применения карбоплатина необходима соответствующая коррекция дозы, а также регулярный контроль гематологических показателей и функции почек у пациентов с ограниченной почечной функцией. Данных о применении карбоплатина больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин недостаточно для рекомендации по лечению.

Все вышеприведенные рекомендации по дозам касаются исходного курса лечения. Следующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и приемлемого эффекта миелосупрессии.

Комбинированная терапия. Для оптимального применения карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными веществами необходима коррекция дозы в соответствии с выбранным режимом и графиком терапии.

Пациенты младенческого возраста. Поскольку опыт применения карбоплатина у детей и подростков ограничен, нет рекомендаций по дозе для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). В зависимости от общего состояния здоровья пациента может потребоваться коррекция дозы во время первого или последующих курсов лечения.

Разведение средства. Перед инфузией концентрат следует развести.

Дети

Безопасность и эффективность использования для детей и подростков не установлена.

Передозировка

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования вводили карбоплатин в дозах до 1600 мг/м ² за один курс. При этой дозировке наблюдались опасные для жизни гематологические побочные реакции, как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9-25 сутки (в среднем на 12-17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8–14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты снова достигли показателя ≥ 500/µл, тромбоциты снова достигли показателя ≥ 25 000/µл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочной фильтрации на 50%, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяж