Эверолимус-Виста 10 мг таблетки №30 Synthon Hispania (Испания)

Эверолимус-Виста (Everolimus-Vista) инструкция по применению

Состав

Лекарственная форма

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания

Противопоказания Эверолимуса-Виста

Особенности применения препарата

Способ применения и дозы Эверолимус-Виста

Передозировка

Побочные реакции Эверолимуса-Виста

Срок годности

Условия хранения

Упаковка

Категория отпуска из аптеки

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит:

• 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса;

другие составляющие: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромелоза, лактоза безводная, лактоза, моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

от белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки;

2,5 мг: таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 с другой стороны;

5 мг: таблетки с тиснением Е9VS 5 с одной стороны;

10 мг: таблетки с тиснением Е9VS 10 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, угнетающий активность комплекса 1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, отвечающего за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберозно-склерозным комплексом (ТСК) лечение эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижению VEGF-D.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (Cmax) эверолимуса достигаются через медиану времени, равное 1 ч, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Воздействие пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеряемую с помощью AUC) на 22%, а Cmax – на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax – на 42%. Однако пища не имела очевидного влияния на профиль «концентрация-время» для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг.

Деление.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдающейся у больных раком, применяющих эверолимус по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм.

Эверолимус – субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация.

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Специальных исследований выведение с участием онкопациентов не проводилось, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 ч после применения дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса оценивались в двух исследованиях однократных пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с различной степенью нарушения функции печени экспозиция эверолимуса (т.е. AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлду-Пью), умеренными (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелыми ( класс С по Чайлду-Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозировки эверолимуса пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда-Пью.

Исходя из двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция.

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА) равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорциональными в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пациентов с СЭГА в возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м2, были меньше соответственно на 54% и 40% по сравнению с взрослыми (от 18 лет), что дает возможность предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные пациентов в возрасте до 3 лет (n=13) указывают на то, что нормализованный относительно площади поверхности тела (ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м2) примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов младше 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако, сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42-0,74 м2) показали, что нормализованный относительно ППТ клиренс в целом выше молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов младше 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительное влияние возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Показания

Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2–отрицательного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидивированию или прогрессированию.

Лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

Лечение пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК), требующим терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения есть изменения в объеме СЭГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.

Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с ТСК, у которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Эверолимус-Виста предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания Эверолимуса-Виста

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP повышают концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP снижают концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg).

Одновременное применение эверолимуса здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правостатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса и на общую биореактивность HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

В процессе двухпериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37), AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1.

Воздействие других действующих веществ на эверолимус:

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Ввиду результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата Эверолимус-Виста в дозе 10 мг, приведут к угнетению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается подавление CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC(0-inf) – на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств – карбамазепина, клобазама – и метаболита клобазама – N-десметилклобазама – в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови до приема очередной дозы не может быть клинически значимым, но возможно учет коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например карбамазепина. Эверолимус не влиял на концентрацию противосудорожных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), в крови до приема очередной дозы.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, сопутствующие ингибитору АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течение лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой горячки, ветряной оспы и тифозные вакцины.

Особенности применения препарата

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших эверолимус, в частности у пациентов, применявших эверолимус по показаниям (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко отмечали летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и ужесточающихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгеноТСКих снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит и имеющие незначительное количество симптомов или совсем их не имеющие, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ТСК, пациенты с СЭГА, связанной с ТСК.

При развитии тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинается с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

При развитии тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с дозы 5 мг/сут.

Для пациентов, требующих применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Инфекции.

Эверолимус