Енварсус 4 мг таблетки №30 Chiesi Farmaceuticals (Австрія)

Енварсус інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: такролімус (у вигляді моногідрату);

1 таблетка містить 0,75 мг, 1 мг або 4 мг такролімусу (у вигляді моногідрату);

допоміжні речовини: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магнію стеарат; кислота винна (Е 334); бутилгідрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Основні фізико-хімічні властивості:

0,75 мг:

овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «0.75» на одному боці та «TCS» на іншому боці.

1 мг:

овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «1» на одному боці та «TCS» на іншому боці.

4 мг:

овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «4» на одному боці та «TCS» на іншому боці.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням із цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинне накопичення сполуки. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та пригнічує його, що призводить до кальційзалежного інгібування шляхів сигнальної трансдукції Т-клітин, тим самим запобігаючи транскрипції дискретного набору генів цитокінів.

Фармакодинамічний ефект

Такролімус – високоактивний імуносупресивний засіб, активність якого доведена у ході in vitro та in vivo експериментів.

Зокрема, такролімус інгібує утворення цитотоксичних лімфоцитів, які головним чином відповідають за відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує активність Т-клітин та залежну від Т-хелперів проліферацію B-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та γ-інтерферон) та експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Результати клінічних досліджень такролімусу (препарату Енварсус) при прийомі один раз на добу

Трансплантація нирки

Порівнювалась ефективність та безпека препаратів Енварсус і Програф, які застосовували у комбінації з мікофенолату мофетилом (MMF), кортикостероїдами та антагоністом рецепторів IL-2 у якості стандартної терапії в рамках рандомізованого подвійного сліпого дослідження з подвійним маскуванням, проведеного за участю 543 пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки.

Відсоток пацієнтів з одним або декількома епізодами клінічно підозрюваних відторгнень або відторгнень, що лікувалися, за 360 днів дослідження склав 13,8 % у групі препарату Енварсус (N = 268) та 15,6 % у групі препарату Програф (N = 275). Частота розвитку підтверджених біопсією гострих відторгнень (BPAR) на підставі централізованої оцінки за 360 днів дослідження склала 13,1 % у групі препарату Енварсус (N = 268) та 13,5 % у групі препарату Програф (N = 275). Частота відсутності ефективності, виміряна за допомогою комплексної контрольної точки, що включала летальний наслідок, повне відторгнення трансплантата, BPAR на підставі централізованої оцінки та відсутність подальшого спостереження склала 18,3 % у групі препарату Енварсус та 19,6 % у групі препарату Програф. Різниця між терапіями (Енварсус – Програф) склала -1,35 % (довірчий інтервал 95 % [-7,94 %, 5,27 %]). Спричинені терапією побічні реакції з летальними наслідками зареєстровані у 1,8 % пацієнтів у групі препарату Енварсус та у 2,5 % пацієнтів у групі препарату Програф.

Порівнювали ефективність та безпеку препаратів Енварсус і Програф, які застосовували у комбінації з мікофенолату мофетилом (MMF) або мікофенолатом натрію (MPS) та кортикостероїдами 324 стабільним пацієнтам після трансплантації нирки. Частота розвитку підтверджених біопсією гострих відторгнень (BPAR) на підставі централізованої оцінки за 360 днів дослідження склала 1,2 % у групі препарату Енварсус (N = 162) після переходу з препарату Програф у співвідношенні доз 1:0,7 (мг:мг) та 1,2 % у групі подальшого застосування препарату Програф (N = 162). Частота відсутності ефективності, виміряна за допомогою комплексної контрольної точки, що включала летальний наслідок, повне відторгнення трансплантата, BPAR на підставі централізованої оцінки та відсутність подальшого спостереження, склала по 2,5 % у групах препаратів Енварсус та Програф. Різниця між терапіями (Енварсус – Програф) склала 0 % (довірчий інтервал 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). Показники відсутності ефективності, оцінені за допомогою тієї ж комплексної контрольної точки BPAR на підставі централізованої оцінки, склали 1,9 % у групі препарату Енварсус та 3,7 % у групі препарату Програф (довірчий інтервал 95 % [-6,51 %, 2,31 %]). Спричинені терапією побічні реакції з летальними наслідками зареєстровані у 1,2 % пацієнтів у групі препарату Енварсус та 0,6 % пацієнтів у групі препарату Програф.

Трансплантація печінки

Порівнювали фармакокінетику, ефективність та безпеку препаратів Енварсус і такролімус, капсули негайного вивільнення, які застосовували у комбінації з кортикостероїдами 117 пацієнтам після трансплантації печінки, 88 з яких приймали препарат Енварсус. У ході дослідження de novo, за участі пацієнтів після недавньої трансплантації печінки, 29 учасників приймали препарат Енварсус. Показники розвитку підтвердженого біопсією гострого відторгнення за 360 днів дослідження істотно не відрізнялися між групами препарату Енварсус та такролімус, капсули негайного вивільнення. Загальна частота розвитку спричинених терапією побічних реакцій з летальними наслідками у пацієнтів, що недавно перенесли трансплантацію, та у стабільних пацієнтів після трансплантації, істотно не відрізнялася між групами препарату Енварсус та такролімус, капсули негайного вивільнення.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біодоступність препарату Енварсус знижувалася при пероральному застосуванні лікарського засобу після їжі; ступінь абсорбції зменшувався на 55 %, а максимальна концентрація у плазмі зменшувалася на 22 % у разі застосування препарату відразу після прийому їжі з високим вмістом жирів. Отже, Енварсус слід приймати натщесерце для досягнення максимальної абсорбції.

Було доведено, що в організмі людини такролімус може абсорбуватися у шлунково-кишковому тракті. Наявний такролімус зазвичай швидко абсорбується. Енварсус є лікарською формою пролонгованої дії такролімусу, що забезпечує більш широкий профіль пероральної абсорбції при середньому часі досягнення максимальної концентрації в крові (Смакс) близько 6 годин (tмакс) у рівноважному стані.

Абсорбція є змінною величиною і середня біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні становить 20–25 % (індивідуальний діапазон у дорослих пацієнтів 6–43 %). Біодоступність при пероральному застосуванні приблизно на 40 % вище у препарату Енварсус у порівнянні з такою ж дозою лікарської форми з негайним вивільненням такролімусу (Програф) у пацієнтів після трансплантації нирки.

Більш високе значення Ссеред (~50 %), знижене коливання між піковою та залишковою концентрацією (Смакс/Смін) та більш тривалий Тмакс встановлені для препарату Енварсус у порівнянні з лікарською формою негайного вивільнення такролімусу (Програф) та лікарською формою такролімусу для прийому один раз на добу (Адваграф). Середні значення для Смакс, відсоткового ступеня коливання та відсоткового ступеня зсуву були істотно нижчими після прийому таблеток Енварсус.

Існує сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату Енварсус в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. Моніторинг мінімальних рівнів в нерозведеній крові дозволяє достовірно оцінити системний вплив препарату.

Результати аналізів in vitro не виявили ризику ослаблення дози in vivo у зв’язку з прийомом алкоголю.

Розподіл

В організмі людини розподіл такролімусу після внутрішньовенної інфузії можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами, внаслідок чого співвідношення концентрацій в нерозведеній крові/плазмі становить 20:1. У плазмі такролімус значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками плазми, в основному з сироватковими альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на підставі концентрацій у плазмі становить близько 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на підставі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Біотрансформація

Такролімус широко метаболізується у печінці, головним чином цитохромом P450-3A4. Такролімус також метаболізується значною мірою в кишечнику. Встановлено декілька метаболітів. Тільки один з них показав імуносупресивну активність in vitro, схожу з такролімусом. Інші метаболіти володіють лише слабкою або нульовою імуносупресивною активністю. У системному кровообігу наявний тільки один неактивний метаболіт у низьких концентраціях. Отже, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Виведення

Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, визначений на підставі концентрацій в нерозведеній крові, склав 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після трансплантації печінки, нирки та серця отримані значення становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год, відповідно. Такі фактори як низькі рівні гематокриту та білка, що призводять до збільшення незв’язаної фракції такролімусу або підвищення кортикостероїд-індукованого метаболізму, вважаються відповідальними за більш високий кліренс після трансплантації.

Такролімус характеризується тривалим та змінним періодом напіввиведення. У здорових добровольців середній період напіввиведення в нерозведеній крові становить близько 30 годин.

Після внутрішньовенного введення та перорального прийому такролімусу, міченого 14C ізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводиться з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до виведення; причому основним шляхом виведення є жовч.

Доклінічні дані з безпеки

Нирки і підшлункова залоза були первинними органами, що вивчалися в дослідженнях токсичності, проведених на щурах і бабуїнах. У щурів, такролімус викликав токсичні ефекти на нервову систему та очі. Оборотні кардіотоксичні ефекти спостерігалися у кроликів після внутрішньовенного введення такролімусу. Ембріофетальна токсичність спостерігалася у щурів і кроликів та була обмежена дозами, які викликали значний токсичний вплив на материнський організм тварин. У щурів, жіноча репродуктивна функція, включаючи пологи, була порушена при токсичних дозах і у потомства було виявлено знижені масу тіла, життєздатність і ріст при народженні. У щурів спостерігався негативний ефект такролімусу на чоловічу фертильність зменшенням кількості сперматозоїдів та їх рухливістю.

Показання

Профілактика відторгнення алотрансплантата нирок або печінки у дорослих реципієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами, у дорослих пацієнтів.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Гіперчутливість до інших макролідів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується печінковим CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом препаратів з встановленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу в крові.

При одночасному застосуванні речовин, що потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4 або іншим чином впливати на рівні такролімусу в крові, рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, та відповідно, при необхідності, припинити прийом або змінити дозу такролімусу, для підтримання еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4, що потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові

Для наступних речовин клінічно показана можливість збільшення рівня такролімусу в крові.

Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідним антибіотиком еритроміцином, інгібіторами ВІЛ протеази (наприклад ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази вірусу гепатиту C (HCV) (наприклад телапревір, боцепревір). Одночасне використання цих речовин може вимагати зменшення дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові, в основному, викликано збільшенням біодоступності внаслідок інгібування шлунково-кишкового метаболізму. Вплив на печінковий кліренс менш виражений.

Слабші взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном.

У дослідженнях in vitro наступні речовини були виділені у якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен та (триацетил)олеандоміцин.

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол та циклоспорин потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і, тим самим, збільшити концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Інші взаємодії, що потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми (наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби).

Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичними лікарськими засобами (такими як метоклопрамід та цизаприд), циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори CYP3A4, які потенційно призводять до зниження рівня такролімусу в крові

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні речовини:

Взаємодії, при яких може знадобитися збільшення дози такролімусу практично для всіх пацієнтів, спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном і лікарськими засобами, що містять звіробій (Hypericum perforatum). Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Доведено, що підтримуючі дози кортикостероїдів знижують концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові.

Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може спостерігатися синергічний/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин, комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Було показано, що такролімус призводить до підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

Дані про взаємодії між такролімусом та статинами обмежені. Клінічні дані підтверджують, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом. Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та антипірину.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена нефротоксична або нейротоксична дія може посилити ці ефекти (наприклад аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, котримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір або ацикловір).

Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину B та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов’язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами проводились лише на дорослих.

Особливості щодо застосування

Відзначались помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковій, ненавмисній або неконтрольованій заміні лікарських форм такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком недостатньої або надмірної дії такролімусу. Пацієнтам слід призначати одну лікарську форму такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплатації (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Клінічні дослідження щодо терапії відторгнення алотрансплантату, стійкого до лікування іншими препаратами імуносупресивної дії, у дорослих пацієнтів для лікарської форми пролонгованої дії препарату Енварсус не проводилися.

Немає клінічних даних щодо профілактики відторгнення трансплантата у дорослих реципієнтів алотрансплантату серця, легенів, підшлункової залози або кишечнику для препарату Енварсус.

У початковому посттрансплатаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус та стан зору, рівень глюкози в крові натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагуляційна здатність та рівень білка в плазмі. При наявності клінічно значущих змін, слід розглянути можливість корекції імуносупресивної терапії.

При комбінованому застосуванні речовин з потенційними взаємодіями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), зокрема, сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцин або рифабутин), необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.

При застосуванні препарату Енварсус слід уникати прийому препаратів рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження концентрацій обох речовин в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу та з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому високої кількості калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію і вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, який загрожує життю, або серйозного захворювання, тому відповідне лікування слід призначити негайно після появи підозрюваних симптомів або ознак.

Оскільки при діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися, рекомендується проводити додатковий моніторинг концентрацій такролімусу в крові при розвитку діареї.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко у пацієнтів, які приймали такролімус. Більшість випадків мали зворотний характер і розвивалися тоді, коли залишкові концентрації такролімусу в крові значно перевищували максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик розвитку даних клінічних проявів, відносяться: попереднє захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова або печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія або набряки. Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик і отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (наприклад спочатку через 3 місяці і потім через 9-12 місяців), необхідно проводити такі процедури, як ехокардіографічний або ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу Енварсус або заміни препарату на інший імуносупресант. Такролімус може подовжувати інтервал QT, проте, на даний час немає достатніх доказів того, що препарат спричиняє Torsades de Pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним синдромом подовження інтервалу QT.

Лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення

Встановлено, що у пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань, асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні реакції»). Комбінація імуносупресорів, таких як антилімфоцитарні антитіла (наприклад базиліксимаб, даклізумаб), підвищує ризик виникнення лімфопроліферативних захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна-Барра (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (капсидний антиген вірусу Епштейна-Барра). Таким чином, у пацієнтів цієї групи, перед початком лікування лікарським засобом Енварсус необхідно проводити серологічне дослідження визначення EBV-VCA. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може персистувати місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг та використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

У пацієнтів, які отримували імунодепресанти, у тому числі Енварсус, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). Можливий розвиток нефропатії, зумовленої ВК-вірусами, і мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), зумовленої JC-вірусами. Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появи судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведення відповідного лікування.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику ІЕА, такі як інфекція парвовірусу B19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з ІЕА.

Особливі групи пацієнтів

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам не європеоїдної раси і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA) обмежений.

Пацієнтам із тяжким ураженням печінки може бути необхідне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Енварсус містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбції глюкозо-галактози не слід застосовувати даний препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту. Обмежені дані реципієнтів після трансплантації органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу у порівнянні з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак, були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. У разі внутрішньоутробного впливу рекомендується забезпечити контроль розвитку потенційних небажаних явищ у новонародженого (зокрема дію на нирки). Існує ризик виникнення передчасних пологів (< 37 тижнів) (частота виникнення у 66 з 123 пологів, тобто 53,7 %; проте, дані показали, що більшість новонароджених мали нормальну вагу для їх гестаційного віку), а також появи гіперкаліємії у новонародженого (частота появи у 8 з 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується.

Годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають препарат Енварсус, слід припинити годування груддю.

Фертильність

У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на фертильність самців у вигляді зниження кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Енварсус має мінімальний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Такролімус може спричинити зорові та неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати препарат Енварсус одночасно з алкоголем.

Досліджень з оцінки впливу такролімусу (препарату Енварсус) на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози

Енварсус – лікарська форма такролімусу, яка застосовується перорально один раз добу. Терапія лікарським засобом Енварсус вимагає ретельного контролю персоналом, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії та лікування пацієнтів після трансплантації, можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми такролімусу з негайним або пролонгованим вивільненням є небезпечною. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Після переведення на будь-яку альтернативну лікарську форму необхідно проводити терапевтичний моніторинг лікарського засобу і корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Дозування

Наведені нижче рекомендовані початкові дози представлені виключно для довідки. У початковому післяопераційному періоді лікарський засіб Енварсус зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними препаратами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Дозування слід встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та переносимості препарату Енварсус у кожного пацієнта індивідуально за допомогою моніторингу рівня лікарського засобу у крові (див. нижче «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). При появі клінічних ознак відторгнення слід розглянути можливість корекції режиму імуносупресивної терапії.

Оскільки такролімус є речовиною з низьким кліренсом, коригування режиму дозування препарату Енварсус може зай