Детрузитол 2 мг таблетки №56 Pfizer Italia (Италия)

Детрузитол (Detrusitol) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: tolterodine L-tartrate;

1 таблетка содержит:

• 2 мг толтеродина L-тартрата, что эквивалентно 1,37 мг толтеродина;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмальгликолят (тип В), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка – гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с тиснением буквами DT и дугами над и под буквами.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения повышенной частоты мочеиспусканий и недержания мочи.

Код ATX G04B D07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Толтеродин является специфическим конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов с селективным действием (действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитов толтеродина (5-гидроксиметильное производное толтеродина) имеет фармакологический профиль, аналогичный исходному соединению. У пациентов с ускоренным (интенсивным) метаболизмом этот метаболит значительно усиливает терапевтический эффект толтеродина (см. раздел Фармакокинетика).

Терапевтический эффект можно ожидать 4 недели.

н.з. = незначительное; * = p<0,05; ** = p<0,01; *** = p<0,001

Влияние толтеродина оценивалось у пациентов, у которых до начала лечения проводились уродинамичные исследования, и в зависимости от результатов уродинамики их распределяли в группу с положительной уродинамикой (моторное недержание) или в группу с отрицательной уродинамикой (сенсорное недержание). Пациенты были рандомизированы в группе лечения толтеродином или плацебо. Исследование не дало убедительных доказательств того, что толтеродин оказывает влияние на пациентов с сенсорным недержанием мочи по сравнению с плацебо.

Клиническое влияние толтеродина на интервал QT определяли с помощью ЭКГ, полученных у 600 пациентов, в том числе у пациентов пожилого возраста и пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала QT не продемонстрировали значительных отличий между группой плацебо и группой, получавшей активное лечение.

Эффект толтеродина на удлинение интервала QT был дополнительно проанализирован у 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18-55 лет. Исследованные получали толтеродин немедленного высвобождения по 2 мг 2 раза в день и по 4 мг 2 раза в день. Результаты (скорректированные в соответствии с формулой Фредерика (Fridericia)) при максимальной концентрации толтеродина (1 час) продемонстрировали среднее увеличение интервала QTc на 5,0 мс и 11,8 мс для толтеродина 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно , и 19,3 мс для моксифлоксацина (400 мг), который использовался как препарат сравнения. Модель фармакокинетики/фармакодинамики продемонстрировала, что интервал QTc увеличивается у пациентов с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6), получавших лечение толтеродином 2 мг 2 раза в сутки, подобно результатам, которые наблюдались у пациентов с ускоренным метаболизмом, получавших 4 мг 2 раза в сутки. В 2 случаях дозировка толтеродина ни в одном из исследуемых, независимо от метаболического профиля, абсолютная величина QTcF не превышала 500 мс или не демонстрировала отклонения от начального уровня выше 60 мс. Эти изменения считаются особенно значительными пороговыми значениями. Доза 4 мг 2 раза в сутки соответствует максимальной экспозиции (Cmax), которая в 3 раза выше полученной при максимальной терапевтической дозе Детрузитола капсул замедленного высвобождения. Эти изменения считаются особенно значительными пороговыми значениями. Доза 4 мг 2 раза в сутки соответствует максимальной экспозиции (Cmax), которая в 3 раза выше полученной при максимальной терапевтической дозе Детрузитола капсул замедленного высвобождения. Эти изменения считаются особенно значительными пороговыми значениями. Доза 4 мг 2 раза в сутки соответствует максимальной экспозиции (Cmax), которая в 3 раза выше полученной при максимальной терапевтической дозе Детрузитола капсул замедленного высвобождения.

Дети. Эффективность препарата у детей не была продемонстрирована. Проводили 2 двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследования III фазы в течение 12 недель с применением толтеродина в капсулах с замедленным высвобождением. Были исследованы 710 детей (486 получали лечение толтеродином и 224 плацебо) в возрасте от 5 до 10 лет с увеличенной частотой мочеиспусканий и императивными позывами к мочеиспусканию. В обоих исследованиях не наблюдалось никаких существенных изменений от начальных показателей между 2 группами относительно общего количества случаев недержания мочи в неделю (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакокинетика.

Толтеродин быстро всасывается. Концентрация толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита в сыворотке крови достигает пикового значения через 1-3 ч после применения. Период полураспада толтеродина в таблетках составляет 2-3 часа у пациентов с интенсивным метаболизмом и около 10 часов у пациентов с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6). При применении таблетки равновесные концентрации препарата достигаются в течение 2 дней.

Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с интенсивным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается при его применении во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений у лиц с пониженным метаболизмом.

Всасывание: после орального применения толтеродин подвергается метаболизму первого прохождения в печени, катализируется с помощью CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита, основного фармакологически равносильного метаболита. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6) и 17% – у лиц с быстрым метаболизмом.

Распределение: толтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36% соответственно. Объем распределения толтеродина равняется 113 литрам.

После перорального применения толтеродин метаболизируется в основном в печени. Первичный путь метаболизма – с помощью полиморфного фермента CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. В дальнейшем этот метаболит метаболизируется к метаболитам 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоте, которые составляют 51% и 29% метаболитов, обнаруженных в моче соответственно. Приблизительно в 7% популяции отсутствует активность CYP2D6. У таких пациентов (имеющих медленный метаболизм) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не имеющий клинического эффекта.

Другая часть популяции состоит из лиц с быстрым метаболизмом. Системный клиренс толтеродина у пациентов с быстрым метаболизмом составляет около 30 л/ч. У лиц с пониженным метаболизмом пониженный клиренс приводит к значительному увеличению сывороточной концентрации толтеродина (примерно 7-кратное значение) при незначительной концентрации 5-гидроксиметильного метаболита.

Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна такому толтеродину.

В результате различий в связывании толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита с белками экспозиция (AUC) несвязанного толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного производного у пациентов с активностью CYP2. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы и не зависят от фенотипа.

После применения [14С]-толтеродина примерно 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% – с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном состоянии и около 4% – в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и ему аналогичный дезалкилированный метаболит составляют примерно 51% и 29% выводимых с мочой.

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейна.

Особые группы пациентов.

Нарушения функций печени: у лиц с циррозом печени определяется примерно вдвое более высокая экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита.

Нарушения функций почек: у пациентов с нарушением функций почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (GFR клиренс инулина ≤30 мл/мин) средняя экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита вдвое выше. У этих пациентов уровни других метаболит Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна, данные о нарушении функций почек слабой и умеренной степени отсутствуют.

Дети.

Экспозиция активного фрагмента действующего вещества на 1 мг дозы подобна у взрослых и подростков. У детей от 5 до 10 лет средняя экспозиция активного фрагмента действующего вещества на 1 мг дозы примерно вдвое выше, чем у взрослых.

Показания

Симптоматическое лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанию мочи.

Противопоказания Детрузитола

Детрузитол в таблетках противопоказан пациентам с:

• гиперчувствительностью к толтеродину или к вспомогательным веществам лекарственного средства;
• задержкой мочи;
• неконтролируемой закрытоугольной глаукомой;
• миастенией гравис;
• язвенным колитом тяжелой степени;
• токсическим мегаколоном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение препаратов системного действия с мощным угнетением CYP3A4, таких как макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол и итраконазол) и антипротеазы, из-за повышения сывороточной концентрации толтеродина при сниженном уровне метаболизма CYP2. Особенности применения»).

Одновременное применение других препаратов с антимускариновыми свойствами может привести к усилению терапевтического эффекта и проявлениям побочных реакций. И, напротив, терапевтический эффект толтеродина может быть снижен при одновременном применении холинергических агонистов мускариновых рецепторов.

Толтеродин может снижать терапевтические эффекты прокинетиков (метоклопрамид и цисаприд).

Одновременное применение флуоксетина (мощного ингибитора CYP2D6) не приводит к клинически значимому взаимодействию, поскольку толтеродин и его зависимый от CYP2D6-метаболит – 5-гидроксиметил толтеродин – являются эквипотентными.

В исследованиях по изучению взаимодействия лекарственных средств не установлено взаимодействие с варфарином или комбинированными пероральными противозачаточными средствами (этинилестрадиол/левоноргестрел).

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что толтеродин не является метаболическим ингибитором CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 или 1А2. Таким образом, повышение концентраций в плазме крови метаболизирующихся этими изоферментами препаратов не ожидается в случае их комбинированного применения с толтеродином.

Особенности применения препарата

Толтеродин следует применять с осторожностью пациентам с:

• значительной обструкцией путей оттока мочи с риском задержки мочи;
• обструктивным поражением желудочно-кишечного тракта, например пилоростенозом;
• поражением почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• заболеваниями печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»);
• вегетативной нейропатией;
• грыжей пищеводного отверстия диафрагмы;
• риском развития понижения моторики желудочно-кишечного тракта.

Многократное применение суточной дозы составляет 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (повышенная терапевтическая доза), толтеродина немедленного высвобождения приводит к удлинению продолжительности интервала QT QTc (см. «Фармакодинамика»). Клиническая значимость данных не установлена ​​и зависит от индивидуальных факторов риска и восприимчивости пациента. Следует соблюдать осторожность относительно применения толтеродина пациентам с факторами риска удлинения продолжительности интервала QT, в частности:

• синдромом удлинения интервала Q—T врожденным или в анамнезе;
• нарушениями электролитного баланса такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия;
• брадикардией;
• уже существующими соответствующими кардиозаболеваниями (кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, аритмией, сердечной недостаточностью);
• одновременным применением лекарственных средств с эффектом удлинения интервала QT, в том числе антиаритмических препаратов класса ИА (такие как хинидин, прокаинамид) и класса ІІІ (такие как амиодарон, соталол).

Особое значение имеет применение мощных ингибиторов CYP3A4 (см. раздел Фармакодинамика). Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Как и при применении всех других симптоматических методов лечения императивных позывов к мочеиспусканию и недержанию мочи, прежде чем назначать лечение, следует рассмотреть возможные органические факторы, влияющие на срочность и частоту мочеиспусканий.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные по применению толтеродина женщин беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому детрузитол не рекомендуется применять в период беременности.

Кормление грудью.

Отсутствуют данные по проникновению толтеродина в грудное молоко. Следует избегать применения толтеродина в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку препарат может приводить к расстройствам аккомодации и влиять на скорость реакции, возможно негативное влияние применения толтеродина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Детрутизол

Рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого возраста составляет 2 мг 2 раза в сутки.

В случае появления нежелательных побочных реакций дозу можно снизить до 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).

У пациентов с нарушениями функций печени и почек [скорость клубочковой фильтрации (выведение инулина) ≤ 30 мл/мин] рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).

Применение одновременно с ингибиторами CYP3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Эффект лечения следует оценивать через 2-3 месяца.

Дети.

Эффективность препарата у детей не была установлена, поэтому Детрузитол не рекомендован для применения детям.

Передозировка

Наибольшая доза, применяемая здоровыми добровольцами, составляла 12,8 мг толтеродина L-тартрата однократно. Самыми тяжелыми регистрировавшими побочными реакциями были расстройства аккомодации и сложности мочеиспускания.

При передозировке толтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь. При лечении симптомов передозировки следует применять следующие меры:

• при развитии тяжелых антихолинергических проявлений центрального происхождения (галлюцинации, значительное возбуждение) – применять физостигмин;
• при развитии тяжелых судорог или выраженного возбуждения - применять препараты бензодиазепинового ряда;
• при развитии дыхательной недостаточности – применять искусственную вентиляцию легких;
• при развитии тахикардии – применять блокаторы β-адренорецепторов;
• при развитии задержки мочи – применять катетеризацию мочевого пузыря;
• при развитии мидриаза – применять глазные капли пилокарпина и/или удерживать пациента в темном помещении.

Удлинение продолжительности интервала QТ наблюдали при применении общей суточной дозы 8 мг толтеродина немедленного высвобождения (что вдвое превышает рекомендуемую суточную дозу препарата немедленного высвобождения и втрое превышает максимальную экспозицию действия препарата с удлиненным высвобождением в форме капсул). В случае передозировки толтеродином следует обеспечить проведение стандартных мер поддерживающей терапии для регулирования удлинения интервала QT.

Побочные реакции Детрузитола

Из-за фармакологических эффектов толтеродина возможно развитие антимускариновых эффектов, таких как сухость слизистой рта, расстройства пищеварения и сухость слизистой глаза.

Нижеследующие данные были получены в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. Среди побочных реакций чаще всего регистрировали сухость слизистых рта — у 35% пациентов, получавших Детрузитол в таблетках, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Также очень часто выявляли головную боль — у 10,1% пациентов, получавших Детрузитол в таблетках, и у 7,4% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции и инвазии:

• часто – бронхит.

Со стороны иммунной системы:

• нечасто – реакции повышенной чувствительности при отсутствии другой верификации;
• неизвестно – анафилактоидные реакции.

Психические расстройства:

• нечасто – нервозность;
• неизвестно – спутанность сознания, галлюцинации, дезориентированность.

Неврологические расстройства:

• очень часто – головная боль;
• часто – головокружение, сонливость, парестезии;
• нечасто – нарушение памяти.

Со стороны органов зрения:

• часто – сухость слизистых глаз, нарушение функции зрения, в том числе нарушение аккомодации.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

• часто – вертиго.

Со стороны сердца:

• часто – сердцебиение;
• нечасто – тахикардия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.

Со стороны сосудов:

• неизвестно – приливы крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень часто – сухость слизистых оболочек рта;
• часто – расстройства пищеварения, запоры, боли в области живота, вздутие живота, тошнота, диарея;
• редко – гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• часто – сухость кожи;
• неизвестно – ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы:

• часто – дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения:

• часто – утомляемость, боль в груди, периферические отеки.

Исследование:

• часто – повышение массы тела.

При применении толтеродина регистрировали случаи обострения симптомов деменции (спутанность, дезориентированность, ложные представления) у пациентов, применявших ингибиторы холинэстеразы с целью лечения деменции.

Дети.

В двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых педиатрических клинических исследованиях ІІІ фазы, проводивших в течение 12 недель с участием 710 детей, количество случаев развития инфекций мочевыводящих путей, диареи и поведенческих расстройств было большим среди пациентов, получавших лечение. плацебо (инфекции мочевыводящей системы: толтеродин – 6,8 %; плацебо – 3,6 %; диарея: толтеродин – 3,3 %; плацебо 0,9 %; поведенческие расстройства: толтеродин – 1,6 %; плацебо – 0,4 %).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре выше 25 °C.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.