Цимевен 500 мг лиофилизат для раствора для инфузий №1

Цимевен (Cymevene) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит:

• ганцикловира 500 мг (в виде ганцикловира натриевой соли 543 мг).

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

лиофилизат (твердое вещество) от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир.

Код ATX J05A B06.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Ганцикловир – синтетический нуклеозидный аналог 2'-дезоксигуанозина, подавляющий репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV- 8), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных цитомегаловирусной инфекцией.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 к ганцикловиру монофосфата. Следующее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который в последствии подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения составляет соответственно 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено угнетением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному удлинению.

Противовирусная активность

Противовирусная активность ИС50 ганцикловира в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клиническая эффективность и безопасность

Вирусная резистентность.

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, повторно демонстрирующих плохой клинический ответ или у которых сохраняется устойчивое выделение вирусов в течение терапии. Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, и/или менее часто гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентны только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 резистентны к ганцикловиру, однако могут демонстрировать перекрестную стойкость к другим противовирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу.

Дети

В проспективном исследовании 36 пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 16 лет) с тяжелым иммунодефицитом (больные ВИЧ и ЦМВ-инфекцией) получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней, после чего принимали ганцикловир перорально в среднем 32 недели. Ганцикловир был эффективным, при этом профиль токсичности был подобен таковому у взрослых. Снижение обнаружения ЦМВ методом посева или полимеразной цепной реакции было связано с применением ганцикловира. Нейтропения была единственной тяжелой побочной реакцией на препарат, наблюдавшуюся во время исследования; и хотя ни один ребенок не нуждался в прекращении лечения, 4 из них требовалось лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) для сохранения абсолютного числа нейтрофилов на уровне > 400 клеток/мм3.

В ретроспективном исследовании 122 детей (возрастом от 16 дней до 18 лет, средний возраст – 2,5 года), перенесших трансплантацию печени, получали не менее 14 дней ганцикловир в дозе 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки, после чего проводился превентивный мониторинг. ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 43 пациентов риск развития ЦМВ считался высоким, а у 79 – обычным. Бессимптомная ЦМВ-инфекция была выявлена ​​с помощью ПЦР у 34,4% пациентов и чаще наблюдалась у тех, кто имел высокий риск, чем у реципиентов с обычным риском (58,1% по сравнению с 21,8%, р = 0,0001) . У 12 пациентов (9,8%) возникла ЦМВ-инфекция (у 8 из группы высокого риска по сравнению с 4 из группы обычного риска, р = 0,03). У 3 пациентов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, но у 13 пациентов ЦМВ-инфекции предшествовало отторжение. Случаев смерти, вызванной ЦМВ-инфекцией, не было. В общей сложности 38,5% пациентов не получали противовирусные препараты после проведения первоначальной послеоперационной профилактики.

В ретроспективном анализе безопасность и эффективность ганцикловира сравнивали с соответствующими характеристиками валганцикловира у 92 детей (возрастом от 7 месяцев до 18 лет, средний возраст – 9 лет), перенесших трансплантацию почек и/или печени. Все дети получали ганцикловир по 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки в течение 2 нед после трансплантации. Дети, которых лечили до 2004 года, получали ганцикловир перорально от 30 мг/кг/дозу до 1 г/дозу трижды в сутки (n = 41), тогда как дети, леченные после 2004 года, получали валганцикловир в дозе до 900 мг один раз в день (n = 51). Общая частота ЦМВ составила 16% (15 из 92 пациентов). Время до возникновения ЦМВ-инфекции было сравнимо в обеих группах.

В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорожденных (возрастом ≤ 1 месяца) с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС в течение 6 недель получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или не получали лечение. Из 100 пациентов, включенных в исследование, 42 отвечали всем критериям исследования и имели результаты аудиометрического обследования и на исходном уровне, и через 6 месяцев последующего наблюдения. Из них 25 получали ганцикловир и 17 не получали лечение. У 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с начальным уровнем до 6 месяцев улучшился или остался на нормальном уровне по сравнению с 10 из 17 пациентов из контрольной группы (84% и 59% соответственно p = 0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с начальным уровнем до 6 месяцев не ухудшился по сравнению с 7 пациентами в контрольной группе (р<0,01). Через год у 5 из 24 пациентов, получавших ганцикловир, и у 13 из 19 пациентов из контрольной группы слух по сравнению с начальным уровнем ухудшился (p<0,01). В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения по сравнению с 9 из 43 пациентов из контрольной группы (р<0,1). В ходе исследования было 9 случаев смерти, 3 – в группе применения ганцикловира и 6 – в контрольной группе. Никакая смерть не была связана с исследуемым препаратом. В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения по сравнению с 9 из 43 пациентов из контрольной группы (р<0,1). В ходе исследования было 9 случаев смерти, 3 – в группе применения ганцикловира и 6 – в контрольной группе. Никакая смерть не была связана с исследуемым препаратом. В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения по сравнению с 9 из 43 пациентов из контрольной группы (р<0,1). В ходе исследования было 9 случаев смерти, 3 – в группе применения ганцикловира и 6 – в контрольной группе. Никакая смерть не была связана с исследуемым препаратом.

В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорожденных (возрастом от 3 до 33 дней, средний возраст – 12 дней) с тяжелой симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС получали ганцикловир по 6 мг/кг внутривенно дважды в день в течение 6 недель (n ) или не получали противовирусное лечение (n=52). У новорожденных, получавших ганцикловир, на 6 и 12 месяцах улучшились результаты развития нервной системы по сравнению с теми, кто не получал противовирусное лечение. Хотя пациенты, получавшие ганцикловир, имели меньшую задержку и больше нормальных неврологических показателей, большинство из них все же отставали от показателей нормального развития в возрасте 6 недель, 6 или 12 месяцев. В этом исследовании безопасность не оценивали.

В ретроспективном исследовании изучали влияние противовирусной терапии на отсроченную тугоухость у новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте 4–34 месяца, средний возраст 10,3±7,8 месяца, медиана возраста – 8 месяцев). В исследовании с участием 21 младенца с нормальным слухом во время рождения у всех участников развивалась отсроченная тугоухость. Противовирусное лечение состояло из:

• внутривенного применения ганцикловира в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 6 недель с последующим пероральным применением валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в сутки в течение 6 недель, а затем один раз в сутки до достижения возраста 1 год или
• перорального применения валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в сутки в течение 12 недель, а затем один раз в сутки в течение 9 месяцев.

Ни у одного ребенка не было необходимости в установлении кохлеарного имплантата, а слух улучшился в 83% случаев тугоухости, имеющейся на исходном уровне. Нейтропения была единственным побочным эффектом, о котором сообщалось, и ни у одного пациента не было необходимости в прекращении лечения.

Фармакокинетика.

Системная экспозиция (AUC0-∞), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с пересаженной печенью после однократной внутривенной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч составляла в среднем 50,6 мкг × ч/мл (CV% 40). У пациентов этой популяции максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составила в среднем 12,2 мкг/мл (CV% 24).

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела. Равновесный объем распределения находится в пределах 0,54-0,87 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляла 1–2% при концентрации ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где может достигать концентрации 24-67% от плазменной.

Биотрансформация

Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.

Вывод

Ганцикловир выводится преимущественно путем почечной экскреции через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию в неизмененном виде. У больных с нормальной функцией почек более 90% введенной дозы ганцикловира выделяется в мочу в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 мл/мин/кг (n=15) до 4,52±2,79 мл/мин/кг (n=6), а почечный клиренс – от 2, 57±0,69 мл/мин/кг (n=15) до 3,48±0,68 мл/мин/кг (n=20), что соответствует 90–101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 (n=6) до 3,98±1,78(n=8) часов.

Линейность/нелинейность

Введенный внутривенно ганцикловир демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз 1,6–5,0 мг/кг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдался средний системный клиренс 2,1, 1 и 0,3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек увеличен период полувыведения. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени период полувыведения увеличивался до 10 раз (информацию о коррекции дозы, необходимой для пациентов с нарушением функции почек, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ продолжительностью 4 ч снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после в/в и перорального применения примерно на 50%.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения во время диализа – 3,3–4,5 часа. Фракция ганцикловира, удаляемая за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63%. Показатели клиренса ганцикловира при постоянном диализе были ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма выводится больший процент принятой дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения Цимевена не изучались у пациентов с нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на фармакокинетику ганцикловира, поскольку он выводится почками. Поэтому особые рекомендации по изменению дозировки отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетику ганцикловира, который вводили внутривенно в дозе 200 мг/м2, изучали в двух исследованиях с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 16 лет после трансплантации печени (n=18) и почки (n=25) и оценивали с использованием популяционной фармакокинетической.

Клиренс креатинина (КлКр) был идентифицирован как статистически значимая независимая переменная (ковариата) для клиренса ганцикловира, а рост пациента – как статистически значимая независимая переменная для клиренса ганцикловира, объема распределения в равновесном состоянии и периферийного объема. Когда такие ковариаты, как КлКр и рост, были добавлены к модели, были обнаружены очевидные отличия в фармакокинетике ганцикловира между разными возрастными группами, а возраст, пол и типы трансплантации органа не были значимыми ковариатами в этих популяциях. В таблице 1 представлены расчетные фармакокинетические показатели по возрастным группам.

Таблица 1. Фармакокинетические показатели ганцикловира после внутривенного введения с расчетом дозы по ППТ (200 мг/м2) у пациентов с пересаженной печенью или почкой, представленные как медианы (минимальное максимальное значение).

Показатели	возраст < 6 лет	возраст от 6 до < 12 лет	возраст от ≥ 12 до ≤ 16 лет
	n = 17	п = 9	n = 17
Клиренс (л/час)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
V cent  (л)	1,83 (0,45–5,05)	6,48 (3,34–9,95)	12,1 (3,6–18,4)
V periph  (л)	5,81 (2,9–11,5)	16,4 (11,3–20,1)	27 (10,6–39,3)
V ss  (л)	8,06 (3,35–16,6)	22,1 (14,6–30,1)	37,9 (16,5–57,2)
AUC 0-24h  (мкг × ч/мл)	24,3 (14,1–38,9)	40,4 (17,7–48,6)	37,6 (19,2–80,2)
C max  (мкг/мл)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)

Кроме того, фармакокинетические показатели ганцикловира во время внутривенного применения в соответствии со схемой дозировки, одобренной для взрослых (5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 ч), изучались в небольшой группе новорожденных и детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет с нормальной функцией почек. n=10, средний возраст 3,1 года. Экспозиция, определяемая как среднее значение AUC0-∞ в день 1 (n=10) и AUC0-12 в день 14 (n=7), составляла 19,4±7,1 и 24,1±14,6 мкг×ч /мл с показателями Cmax 7,59 ± 3,21 мкг/мл (день 1) и 8,31 ± 4,9 мкг/мл (день 14) соответственно. С применением дозировки по массе тела в этом исследовании наблюдалась тенденция к более низкой экспозиции у детей младшего возраста. У детей до 5 лет средние величины AUC0-∞ в день 1 (n=7) и AUC0-12h в день 14 (n=4) составляли 17,7±5,5 и 17,1±7,5 мкг×час /мл.

Режим дозирования ганцикловира для внутривенного применения, рассчитываемый по показателю ППТ и функции почек (3 × ППТ × КлКр), является производным от режима дозировки детям валганцикловира и обеспечивает подобные величины экспозиции ганцикловира у детей с рождения до 16 лет (см. таблицу 2).

Таблица 2. Смоделированные* показатели AUC0-24h (мкг×ч/мл) ганцикловира для детей, получавших лечение ганцикловиром в дозе, рассчитанной по формуле 3×ППТ×КлКр, применявшейся путем инфузии в течение 1 часа.

Показатели	возраст < 4 мес.	возраст от ³ 4 мес. до £ 2 лет	возраст от > 2 до < 6 лет	возраст от ³ 6 до < 12 лет	возраст от ³ 12 до £ 16 лет	Все пациенты
Количество детей в модели	781	384	86	96	126	1 473
Медиана	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Средняя величина	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Мин.	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Макс.	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Пациенты с AUC < 40 мкг × ч/мл	89 (11%)	38 (10%)	13 (15%)	23 (24%)	28 (22%)	191 (13%)
Пациенты с AUC 40-60 мкг × ч/мл	398 (51%)	195 (51%)	44 (51%)	41 (43%)	63 (50%)	741 (50%)
Пациенты с AUC > 60 мкг × ч/мл	294 (38%)	151 (39%)	29 (34%)	32 (33%)	35 (28%)	541 (37%)

AUC – площадь под кривой плазменная концентрация – время; ППТ – площадь поверхности тела; КлКр – клиренс креатинина; макс. – максимум; мин. – минимум.

*Моделирование было выполнено с использованием валидированной фармакокинетической модели для популяции детей и демографических данных детей, получавших лечение валганцикловиром или ганцикловиром в клинических исследованиях (n=1473 записей данных)

Больные пожилого возраста

Исследования с участием лиц старше 65 лет не проводили.

Показания

Препарат Цимевен показан взрослым и подросткам в возрасте ≥ 12 лет для:

• лечение цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у пациентов с иммунодефицитами;
• предупреждение цитомегаловирусной инфекции путем превентивной терапии у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Препарат Цимевен также показан детям с рождения для:

• предупреждение цитомегаловирусной инфекции путем универсальной профилактики у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противовирусных средств.

Противопоказания Цимевена

Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата Цимевен, валганцикловиру или любому вспомогательному веществу препарата.

Кормление грудью.

Особые меры безопасности.

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловира

Поскольку Цимевен считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует предотвращать ингаляцию либо прямого контакта с порошком, содержащимся во флаконах, либо прямого контакта восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор Цимевен щелочной (рН примерно 11). Эту операцию рекомендуется проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной водой или проточной, если нет стерильной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид: применение пробенецида с пероральным ганцикловиром приводило к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира, что, в свою очередь, приводило к статистически значимому росту экспозиции. Подобные эффекты ожидаются также при одновременном внутривенном применении ганцикловира и пробенецида. Таким образом, по состоянию пациентов, принимающих пробенецид и Цимевен, следует тщательно наблюдать проявления токсичности ганцикловира.

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови устойчиво повышается. При в/в применении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67%. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира по состоянию больных необходимо тщательно наблюдать по поводу проявлений токсичности диданозина (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные средства: изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме ганцикловира. Как следствие, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем/циластатин: у больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти средства необходимо назначать в комбинации с Цимевеном только в том случае, если возможные преимущества превышают риск (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин: Зидовудин и ганцикловир могут приводить к нейтропении и анемии. Фармакодинамическое взаимодействие может возникнуть при сопутствующем применении этих лекарственных средств. Некоторые пациенты могут плохо переносить сопутствующее лечение полными дозами этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Другие возможные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут оказывать миелосупрессивное действие или приводить к почечной недостаточности. К ним относятся: антибактериальные средства (например, дапсон, пентамидин, флуцитозин, амфотерицин В, триметоприм/сульфаметоксазол); иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолат мофетил); антинеопластические средства (например, винкристин, винбластин, доксорубицин и гидроксимочевина); нуклеозиды (в том числе зидовудин, ставудин и диданозин), аналоги нуклеотида (в частности тенофовир, адефовир). Поэтому указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает этот риск (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с ролью взрослых.

Особенности применения препарата

Перекрестная повышенная чувствительность

В связи с сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими лекарственными средствами возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности. Поэтому в случае назначения препарата Цимевен пациентам с известной повышенной чувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их неактивным формам (пролекам) валганцикловиру или фамцикловиру соответственно) следует соблюдать осторожность.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

До начала лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное ингибирование сперматогенеза (см. разделы «Применение в период беременности или кормление грудью», «Побочные реакции»).

Ганцикловир потенциально оказывает тератогенное и канцерогенное действие и может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Во время лечения ганцикловиром и в течение 30 дней после лечения необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его завершения, если только не доказано, что у женщины-партнера нет риска забеременеть (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции») »).

Применение ганцикловира требует чрезвычайной осторожности, особенно детям из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического воздействия на репродуктивную функцию. Следует тщательно рассматривать преимущества лечения в каждом частном случае и четко учитывать риски. Обращайтесь к руководствам по лечению.

Миелосупрессия

Цимевен следует применять с осторожностью пациентам с гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, получающим радиотерапию.

У больных, получавших лечение ганцикловиром, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении и подавление функции костного мозга. Цимевен не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходим для пациентов с нарушением функции почек, а также для новорожденных и младенцев (см. «Побочные реакции»). В первые 14 дней применения рекомендуется проводить исследование количества лейкоцитов (желательно дифференцированный подсчет) через день; у пациентов с низким исходным уровнем нейтрофилов (< 1000 нейтрофилов/мкл), пациентов, у которых наблюдалась лейкопения во время предварительной терапии другими миелотоксическими средствами, а также у пациентов с нарушениями функции почек этот мониторинг следует проводить ежедневно.

Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Нарушение функций почек

Пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск развития токсичности (особенно гематологической токсичности). Следует проводить коррекцию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика в особых группах больных»).

Применение с другими лекарственными средствами

У больных, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описанное развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) ).

Одновременный прием ганцикловира и диданозина или препаратов, оказывающих миелосупрессивное или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство в дозировке 500 мг содержит 2 ммоль (43 мг) натрия. Это следует учитывать пациентам, контролирующим уровень натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почек, получавших препарат Вальцит (валганцикловир) для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, было продемонстрировано влияние валганцикловира/ганцикловира на сперматогенез со снижением густоты спермы и подвижности сперматоз. . Этот эффект был обратимым и примерно через шесть месяцев после прекращения применения препарата Вальцит средняя густота спермы и подвижность восстановились до уровней, сравнимых с наблюдаемыми в группах контроля, не получавших лечение.

В исследованиях на животных ганцикловир вызвал нарушение фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, считавшихся клинически значимыми.

Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что ганцикловир может вызвать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Нет данных по безопасности по применению ганцикловира беременным. Однако ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение ганцикловира было связано с возникновением репродуктивной токсичности и тератогенностью. Поэтому ганцикловир не следует применять беременным, кроме случаев, когда клиническая необходимость лечения женщины превышает возможный тератогенный риск для плода.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и не менее 30 дней после лечения, поскольку возможно возникновение репродуктивной токсичности и тератогенности. Пациентам-мужчинам необходимо рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и не менее 90 дней после лечения ганцикловиром, если только не доказано, что женщина-партнер не рискует забеременеть.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко у людей, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется в молоко в период лактации у крыс. Поэтому кормление грудью следует прекратить при лечении ганцикловиром.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение ганцикловира может оказывать существенное влияние на управление автотранспортом и работу с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы Цимевен

Внимание:

Ганцикловир следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 1 ч в концентрации, не превышающей 10 мг/мл. Нельзя вводить путем быстрой или болюсной инъекции, поскольку токсичность ганцикловира может возрастать из-за его чрезмерного уровня в плазме крови.

Нельзя вводить путем внутримышечной или подкожной инъекции, поскольку это может привести к тяжелому раздражению тканей из-за высокого рН (~11) раствора ганцикловира (см. «Побочные реакции»).

Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.

Цимевен – это лиофилизат (порошок) для раствора для инфузий. После восстановления препарат Цимевен является раствором от бесцветного до светло-желтого цвета практически без видимых частиц.

Инфузию следует проводить в вену с соответствующим током крови, желательно через пластиковую канюлю.

Приготовление восстановленного концентрата

Приготовление концентрата следует производить в асептических условиях.

1. Следует снять колпачок для того, чтобы иметь доступ к центральной части резиновой пробки. 10 мл воды для инъекций набирают в шприц и медленно переносят во флакон через центр резиновой пробки. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы с препаратом Цимевен.
2. Флакон следует мягко встряхнуть, чтобы обеспечить полное смачивание лиофилизата.
3. Флакон следует мягко вращать круговыми движениями в течение нескольких минут, чтобы получить полностью восстановленный раствор.
4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть для обнаружения механических примесей перед разведением совместимым растворителем. Цвет восстановленного раствора Цимевена может быть от бесцветного до светло-желтого.

Приготовление конечного разбавленного раствора для инфузий.

Из флакона отбирается нужный объем, рассчитанный по массе тела больного, и затем разводится в 100 мл соответствующего инфузионного растворителя. Не рекомендуется использовать инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл. С препаратом Цимевен совместимы следующие инфузионные растворы: 0,9% раствор хлорида натрия; 5% раствор декстрозы; раствор Рингера и раствор Рингера-лактата. Не следует смешивать Цимевен с другими продуктами для внутривенного применения.

Разбавленный раствор не следует вводить внутривенно дольше 1 ч, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Раствор, восстановленный водой для инъекций показал, химическую и физическую стабильность в течение 12 часов при хранении при температуре 25 ºC. Восстановленный раствор не следует хранить в холодильнике или замораживать.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. В противном случае срок и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя.

Разбавленный раствор для инфузий демонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Готовый раствор для инфузий не следует замораживать. С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий препарата Цимевен следует использовать немедленно. В противном случае срок и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя. При этом срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если восстановление и разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Существует ограниченный опыт лечения детей до 12 лет (см. разделы «Фармакологические свойства», «Показания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Передозировка», "Побочные реакции").

Передозировка

Симптомы

О случаях передозировки ганцикловиром, некоторые из смертельных исходов, сообщалось во время проведения клинических исследований и во время послерегистрационного применения препарата. Большинство сообщений не были связаны с возникновением каких-либо побочных реакций или включали одну или более побочных реакций из перечня, приведенного ниже:

• гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• почечная токсичность: усиление гематурии у больных с имеющимися к этому нарушениями функции почек, ОПН, повышение уровня креатинина;
• желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Лечение

Ганцикловир выводится во время гемодиализа; таким образом, для снижения его уровня в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество препарата, можно применять гемодиализ (см. раздел Фармакокинетика).

Дополнительная информация об особых группах пациентов

Почечная недостаточность: ожидается, что передозировка ганцикловиром может привести к повышению почечной токсичности у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Особенности применения»).

Дети

Конкретная информация отсутствует.

Побочные реакции Цимевена

Общий профиль безопасности

Примечание: валганцикловир является неактивной формой (пролекарства) ганцикловира, и побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира. Ганцикловир для перорального применения больше не производится, но побочные реакции, о которых сообщали во время его применения, можно ожидать у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Поэтому перечень включает побочные реакции, которые наблюдались при внутривенном или пероральном применении ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов с ганцикловиром/валганцикловиром наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Другие побочные реакции приведены ниже.

Частота побочных реакций, приведенная ниже, получена из объединенных данных группы ВИЧ-инфицированных пациентов (n=1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляет агранулоцитоз, гранулоцитопения и анафилактическая реакция; данные об их частоте получены в постмаркетинговый период. Побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA, их частота определена по следующим категориям:

• очень часто (≥ 1/10),
• часто (≥ 1/100, < 1/10),
• нечасто (≥ 1/1000, < 1/100),
• редко (≥1/10000, <1/1000).

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов, перенесших трансплантацию органов, за исключением того, что об отслоении сетчатки сообщалось только у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ-ретинитом. Однако есть определенные отличия в частоте некоторых реакций. Внутривенное применение ганцикловира связано с меньшим риском возникновения диареи по сравнению с пероральным применением валганцикловира. О повышении температуры тела, кандидозных инфекциях, депрессии, тяжелой нейтропении (АКН < 500/мкл) и кожных реакциях чаще сообщают у ВИЧ-инфицированных пациентов. Почечную и печеночную дисфункцию чаще наблюдали у пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Инфекции и инвазии:

• очень часто – кандидозные инфекции, в частности кандидоз полости рта, инфекции верхних отделов респираторного тракта;
• часто – сепсис, грипп, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит), инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения крови и лимфатической системы:

• очень часто – нейтропения, анемия;
• часто – тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения;
• нечасто – недостаточность костного мозга;
• редко – агранулоцитоз*, апластическая анемия, гранулоцитопения*.

Нарушения иммунной системы:

• часто – повышенная чувствительность;
• редко – анафилактические реакции*.

Нарушения обмена веществ, метаболизма:

• очень часто – снижение аппетита;
• часто – снижение массы тела.

Психические расстройства:

• часто – депрессия, спутанность сознания, тревога;
• нечасто – возбуждение, психотические расстройства, нарушение мышления, галлюцинации.

Со стороны нервной системы:

• очень часто – головная боль,
• часто – бессонница, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение;
• нечасто – тремор.

Со стороны органов зрения:

• часто – отек роговицы, отслоение сетчатки, плавающие помутнения стеклянного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

• часто – боль в ушах;
• нечасто – глухота.

Кардиальные нарушения:

• нечасто – аритмия.

Сосудистые расстройства:

• часто – гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• очень часто – одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень часто – диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль;
• часто – абдоминальная боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, ощущение растяжения живота, язвы в полости рта, панкреатит.

Расстройства гепатобилиарной системы:

• часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови и АСТ, нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• очень часто – дерматит;
• часто – ночное потение, зуд, сыпь, алопеция;
• нечасто – сухость кожи, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

• часто – боли в мышцах, боли в суставах, боли в спине, судороги в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

• часто – снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови;
• нечасто – гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

• нечасто – мужское бесплодие.

Общие нарушения и состояние места введения:

• очень часто – лихорадка, слабость;
• часто – боль, озноб, недомогание, астения, реакции в месте инъекции;
• нечасто – боль в грудной клетке.

*Информация о частоте побочных реакций получена во время постмаркетингового применения, все остальные категории по частоте основываются на данных, полученных во время клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения. Риск возникновения нейтропении невозможно предусмотреть на основе количества нейтрофилов перед лечением. Нейтропения обычно возникает в течение первой или второй недели индукционного лечения и после применения кумулятивной дозы ≤200 мг/кг. Количество клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения применения препарата или снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая нейтропения. О тяжелой нейтропении чаще сообщали у ВИЧ-инфицированных пациентов (14%), получавших поддерживающую терапию валганцикловиром, ганцикловиром перорально или внутривенно (n = 1704), чем у пациентов после трансплантации органов, получавших валганцикловир или ганцикловир. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения до дня 100 после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до дня 200 после трансплантации, частота тяжелой нейтропен.

Тромбоцитопения. Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (< 100 000/мкл) имеют повышенный риск развития тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией вследствие лечения иммуносупрессивными лекарственными средствами имеют больший риск возникновения тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с потенциально угрожающим для жизни кровотечением.

Судороги. У пациентов, одновременно принимавших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отслойка сетчатки. Об этой побочной реакции сообщалось только во время исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат Цимевен для лечения ЦМВ-ретинита.

Реакции в месте инъекции. У пациентов, применяющих ганцикловир, часто возникают реакции в месте инъекции. Цимевен следует применять согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы», с целью снижения риска местного раздражения тканей.

Дети

Официальные исследования безопасности применения ганцикловира детям в возрасте ≤ 12 лет не проводились, однако на основе опыта применения валганцикловира, неактивной формы (пролека) ганцикловира, общий профиль безопасности активной формы у детей и взрослых пациентов похож. Нейтропения возникает чаще у детей, но корреляции между нейтропенией и инфекциями у детей нет. Более высокий риск развития цитопений у новорожденных и грудных детей требует тщательного контроля числа клеток крови в этих возрастных группах.

Существуют только ограниченные данные по применению валганцикловира или ганцикловира новорожденным или младенцам с ВИЧ/СПИДом или симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре выше 30 °С.

Несовместимость.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими вводимыми внутривенно препаратами. Ганцикловир выпадает в осадок в растворах, содержащих парабен.

Упаковка

По 500 мг лиофилизата в бесцветном стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.