Бонспри раствор для инъекций 20 мг/0,4 мл шприц №1

Бонспри (Bonspri) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: офатумумаб;

• 1 предварительно наполненный шприц содержит 20 мг офатумумаба в 0,4 мл раствора (50 мг/мл);

Офатумумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело, производимое в линии мышиных клеток (NS0) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

другие составляющие: аргинин; натрия ацетат, тригидрат; натрия хлорид; полисорбат 80; динатрия эдетата; кислота хлористоводородная разбавлена; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 20 мг/0,4 мл.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего цвета, бесцветный или слегка коричневато-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A52.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Офатумумаб представляет собой полностью человеческое анти-CD20 моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgG1) с теоретической средней молекулярной массой 145 кДа. Молекула CD20 представляет собой трансмембранный фосфопротеин, экспрессирующийся на B-лимфоцитах на стадиях от
пре-B-клетки к зрелым B-лимфоцитам. Молекула CD20 также экспрессируется на небольшой фракции активированных Т-клеток. Подкожный путь введения офатумумаба и дальнейшее высвобождение/абсорбция из ткани обеспечивает постепенное взаимодействие с В-клетками.

Связывание офатумумаба с CD20 индуцирует лизис CD20+ B-клеток, главным образом за счет комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и, в меньшей степени, за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). Также было показано, что офатумумаб индуцирует лизис клеток с высокой и низкой экспрессией CD20. Офатумумаб также приводит к истощению CD20-экспрессирующих Т-клеток. Подкожный путь введения офатумумаба и дальнейшее высвобождение/абсорбция из ткани обеспечивает постепенное взаимодействие с В-клетками.

Фармакодинамические эффекты

Изнурение B-клеток

В клинических исследованиях с участием пациентов с РРС, получавших офатумумаб в дозе 20 мг каждые 4 недели после начального приема 20 мг в 1-й, 7-й и 14-й день, лечение приводило к быстрому и стойкому снижению B-клеток до уровня ниже НМН (определено как 40 клеток/мкл) только через 2 недели после начала лечения. Перед началом поддерживающей фазы, начиная с 4-й недели, 94% пациентов достигли общего уровня B-клеток <10 клеток/мкл, при этом процент пациентов, достигших этого результата, увеличивался до 98% на 12-й неделе и сохранялся до
120-й недели (т.е. во время лечения в рамках исследования).

Восстановление количества B-клеток

Результаты клинических исследований фазы ІІІ с участием пациентов с РРС свидетельствуют о том, что медиана времени до восстановления B-клеток до НМН или начального уровня составила 24,6 недели после прекращения лечения. Результаты моделирования ФК и восстановления B-клеток подтверждают эти данные, при этом прогнозируемая медиана времени до восстановления B-клеток НМН составляет 23 недели после прекращения лечения.

Иммуногенность

В клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с РРС общая частота образования антител к лекарственному средству (ADA) составляла 0,2% (2 из 914) у пациентов, получавших офатумумаб, при этом не выявлено никаких пациентов с усилением или нейтрализацией ADA. Воздействие положительных титров ADA на ФК, профиль безопасности или кинетику B-клеток невозможно было оценить, учитывая низкую частоту ADA, ассоциированную с офатумумабом.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность офатумумаба оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых с активным контролем исследованиях фазы III, идентичных по дизайну (Исследование 1 [ASCLEPIOS I] и Исследование 2 [ASCLEPIOS II]) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (РР) 55 лет, степенью инвалидности по расширенной шкале оценки степени инвалидности (EDSS) от 0 до 5,5 и у которых был зарегистрирован по меньшей мере один документально подтвержденный рецидив в предыдущем году или два рецидива в предыдущие два года или положительный результат МРТ с контрастным усилением на основе гадолиния в прошлом году. В исследование были включены как пациенты с впервые диагностированным заболеванием, так и пациенты, перешедшие из текущей схемы лечения.

В обоих исследованиях 927 и 955 пациентов с РРС были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу применения офатумумаба в дозе 20 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели, начиная с 4 недели после начального трехдозового приема 20 мг еженедельно в течение первых 14 дней
(в 1-й, 7-й и 14-й день) или в группу применения терифлуномида в капсулах по 14 мг перорально один раз в сутки. Пациенты также получали соответствующее плацебо, которое было другой схемой лечения для обеспечения слепоты исследования (двойной имитации).

Продолжительность лечения для каждого пациента варьировалась в зависимости от соответствия критериям завершения исследования. В обоих исследованиях медиана продолжительности лечения составляла
85 недель: 33,0% пациентов в группе офатумумаба по сравнению с 23,2% пациентов в группе терифлуномида получали лечение более 96 недель.

Демографические и начальные характеристики были уравновешены во всех группах лечения в обоих исследованиях (см. таблицу 1). Средний возраст составил 38 лет, средняя продолжительность заболевания – 8,2 лет с момента появления первых симптомов, а средний балл по шкале EDSS – 2,9; 40% пациентов не получали ранее болезненно модифицирующей терапии (DMT), а у 40% на изображениях начальной МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме были обнаружены поражения.

Первоначальной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была годовая частота подтвержденных рецидивов (ARR) в соответствии с шкалой инвалидности EDSS. Основные вторичные конечные точки эффективности включали время до прогрессирования признаков инвалидности по шкале EDSS (с подтверждением через 3 и 6 месяцев), определяемое как увеличение балла по шкале EDSS на ≥1,5, ≥1 или ≥0,5 соответственно, у пациентов с баллы от 0, 1 до 5 или ≥5,5 по шкале EDSS на начальном уровне. Другие основные вторичные конечные точки включали количество поражений на изображениях МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме и ежегодную частоту новых или увеличенных поражений в Т2-взвешенном режиме. Ключевые вторичные конечные точки, связанные с инвалидностью, оценивались в мета-анализе объединенных данных исследований ASCLEPIOS
(Исследование 1 и Исследование 2), как указано в протоколах исследования.

Демографические и начальные характеристики

Таблица 1

Характеристики	Исследование 1 (ASCLEPIOS I)		Исследование 2 (ASCLEPIOS II)
	Офатумумаб (N=465)	Терифлуномид (N=462)	Офатумумаб (N=481)	Терифлуномид (N=474)
Возраст (средний ± стандартное отклонение; годы)	39±9	38±9	38±9	38±9
Пол (женский; %)	68,4	68,6	66,3	67,3
Продолжительность РС с момента установления диагноза (средняя/медиана; годы)	5,77/3,94	5,64/3,49	5,59/3,15	5,48/3,10
Предварительная болезненно-модифицирующая терапия (%)	58,9	60,6	59,5	61,8
Количество рецидивов за последние 12 месяцев	1,2	1,3	1,3	1,3
Балл по шкале EDSS (средний/медиана)	2,97/3,00	2,94/3,00	2,90/3,00	2,86/2,50
Средний общий объем поражения в Т2-взвешенном режиме (см3)	13,2	13,1	14,3	12,0
Пациенты с поражениями на изображениях МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме (%)	37,4	36,6	43,9	38,6
Количество поражений на изображениях МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме (средняя)	1,7	1,2	1,6	1,5

Результаты эффективности обоих исследований приведены в таблице 2 и на рис.1.

В обоих исследованиях фазы III офатумумаб показал значительное снижение годовой частоты рецидивов на 50,5 и 58,4% соответственно по сравнению с терифлуномидом.

Предварительно определенный метаанализ объединенных данных показал, что офатумумаб значительно снижал риск подтвержденного прогрессирования признаков инвалидности через 3 месяца на 34,3% и через 6 месяцев на 32,4% по сравнению с терифлуномидом (рис. 1).

Офатумумаб значительно снижал количество поражений на изображениях МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме на 95,9% и частоту новых или увеличенных поражений в Т2-взвешенном режиме на 83,5% по сравнению с терифлуномидом (эти значения являются средним снижением для комбинации. ).

Аналогичные эффекты офатумумаба по сравнению с терифлуномидом наблюдались по ключевым результатам эффективности в обоих исследованиях фазы III в исследуемых подгруппах, определяемых по полу, возрасту, массе тела, предварительной терапии РС нестероидными противовоспалительными препаратами, степенью инвалидности на начальном уровне и активностью заболевания.

Обзор основных результатов исследований фазы III по РРС

Таблица 2

Конечные точки	Исследование 1 (ASCLEPIOS I)		Исследование 2 (ASCLEPIOS II)
	Офатумумаб 20 мг (n=465)	Терифлуномид 14 мг (n=462)	Офатумумаб 20 мг (n=481)	Терифлуномид 14 мг (n=474)
Конечные точки в отдельных исследованиях
Годовая частота рецидивов (ARR) (первичная конечная точка)1	0,11	0,22	0,10	0,25
Снижение частоты	50,5 % (p<0,001)		58,4 % (p<0,001)
Среднее количество поражений на изображениях МРТ, усиленных гадолинием, в Т1-взвешенном режиме Относительное понижение	0,0115	0,4555	0,0317	0,5172
	97,5 % (p<0,001)		93,9 % (p<0,001)
Количество новых или увеличенных поражений в Т2-взвешенном режиме в год	0,72	4,00	0,64	4,16
Относительное понижение	81,9 % (p<0,001)		84,5 % (p<0,001)
Конечные точки согласно предварительно определенному метаанализу
Количество пациентов с подтвержденным прогрессированием признаков инвалидности из-за 3 месяца, в %2   Снижение риска	10,9% пациентов в группе офатумумаба по сравнению с 15,0% пациентов в группе терифлуномида     34,3 % (p=0,003)
Количество пациентов с подтвержденным прогрессированием признаков инвалидности из-за 6 месяцев, в %2 Снижение риска	8,1% пациентов в группе офатумумаба по сравнению с 12,0% пациентов в группе терифлуномида     32,4 % (p=0,012)
1. Подтвержденные рецидивы (сопровождаются клинически значимыми изменениями баллов по шкале EDSS). 2. По оценке Каплана-Мейера при наблюдении в течение 24 месяцев. Подтвержденное прогрессирование признаков инвалидности через 3 и 6 месяцев оценивалось в соответствии с перспективно запланированным анализом комбинированных данных двух исследований фазы III и определялось как клинически значимое увеличение по шкале EDSS, которое сохранялось по меньшей мере в течение 3 или 6 месяцев соответственно. Клинически значимое увеличение по шкале EDSS определяется как увеличение по меньшей мере на 1,5 балла, если балл по шкале EDSS на начальном уровне был равен 0, увеличение по меньшей мере на 1,0 балла, если балл по шкале EDSS на начальном уровне составлял 1,0–5, 0 баллов и увеличение по меньшей мере на 0,5 балла, если балл по шкале EDSS на начальном уровне составлял 5,5 или выше.

В исследованиях фазы III процент пациентов с нежелательными явлениями (НЯ) (83,6% против 84,2%) и НЯ, которые привели к прекращению лечения (5,7% против 5,2%), был сходным в группах офатумумаба и терифлуномида .

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство компании подать результаты исследований препарата Бонспри в одной или более подгрупп педиатрической популяции по лечению рассеянного склероза (для получения информации о применении у детей см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После подкожного введения офатумумаб имеет пролонгированный профиль высвобождения/абсорбции (Tmax 4,3 дня) и предпочтительно всасывается преимущественно через лимфатическую систему.

Подкожное введение дозы 20 мг в месяц приводит к среднему значению AUCtau.
483 мкг*ч/мл и среднее значение Cmax 1,43 мкг/мл в равновесном состоянии.

Распределение

Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составил 5,42 литра после многократного подкожного введения 20 мг офатумумаба.

Биотрансформация

Офатумумаб – это белок, для которого ожидаемым путем метаболизма является распад мелких пептидов и аминокислот с помощью универсальных протеолитических ферментов.

Вывод

Офатумумаб выводится двумя путями: опосредованной мишенью, связанной со связыванием B-клеток, и независимым от мишени путем, опосредованным неспецифическим эндоцитозом с последующим внутриклеточным катаболизмом, как и другие молекулы IgG.
B-клетки, присутствовавшие на начальном уровне, приводили к большему вовлечению опосредованного мишенью клиренса офатумумаба в начале лечения. Введение офатумумаба приводит к значительному истощению В-клеток, что приводит к снижению общего клиренса.

Период полувыведения в стационарном состоянии составлял примерно 16 дней после многократного подкожного введения офатумумаба в дозе 20 мг.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика офатумумаба нелинейна из-за снижения клиренса со временем.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 55 лет)

Не проводили специальных фармакокинетических исследований офатумумаба у пациентов в возрасте от
55 лет из-за ограниченного клинического опыта (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Исследование фармакокинетики офатумумаба у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не проводилось.

Пол

В популяционном перекрестном исследовании влияние пола (12%) на объем распределения центральной камеры оказалось незначительным, при этом более высокие значения Cmax и AUC наблюдались у женщин (в этом анализе 48% пациентов были мужчины, а 52% – женщины); эти эффекты не считаются клинически значимыми и коррекция дозы не требуется.

Масса тела

На основании результатов перекрестного популяционного анализа масса тела была определена как ковариата влияния офатумумаба (Cmax и AUC) у пациентов с РРС. Однако масса тела не влияла на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях; таким образом, коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Специальных исследований офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

В клинические исследования были включены пациенты с легким нарушением функции почек. Нет опыта приема офатумумаба пациентами с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Однако поскольку офатумумаб не выводится с мочой, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Офатумумаб не изучался у пациентов с нарушением функции печени.

Поскольку печеночный метаболизм моноклональных антител, таких как офатумумаб, незначителен, не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на его фармакокинетику. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований токсичности повторных доз, включая исследования фармакологической безопасности, не свидетельствуют о специфической опасности для человека.

Исследования канцерогенной или мутагенной офатумумаба не проводили. Поскольку офатумумаб является антителом, прямого взаимодействия офатумумаба с ДНК не ожидается.

Исследование эмбриофетального развития (EFD) и расширенное исследование до и после родов (ePPND) на обезьянах показали, что вводимое внутривенно в период беременности офатумумабу не приводило к токсичности для матери, тератогенности и неблагоприятному влиянию на эмбриофетальное и пре- и постнатальное развитие. .

В этих исследованиях офатумумаб был обнаружен в крови плодов и мелких животных, что подтвердило, что он проникает через плаценту и что влияние офатумумаба на плод сохраняется после рождения (длительный период полувыведения моноклональных антител). Влияние офатумумаба в период беременности приводило к ожидаемому истощению CD20+ B-клеток у самок животных, их плодам и молодым животным, а также к снижению массы селезенки (не связанного с гистологией) у плодов и снижению гуморального иммунного ответа на гемоцианин лимфы улитки у мелких. животных после введения высоких доз. Все эти изменения могут быть обратимыми в течение шестимесячного послеродового периода. У мелких животных ранняя послеродовая летальность наблюдалась при дозах, превышающих терапевтические в 160 раз (на основе AUC), что, вероятно, было связано с возможной инфекцией, вызванной иммуномодуляцией. Уровень экспозиции, при которой не наблюдается ни один неблагоприятный эффект в популяции (NOAEL), связанный с фармакологической активностью офатумумаба у мелких животных в исследовании ePPND, определил коэффициент безопасности на основе AUC, который был по меньшей мере в 22 раза выше, чем у матерей. на мать находится в пределах NOAEL, сравнимой с влиянием на человека в терапевтической дозе 20 мг в месяц.

В ходе специального исследования фертильности у обезьян не наблюдалось никакого влияния на конечные точки оценки фертильности у самцов и самок животных.

Клинические свойства.

Показания

Препарат Бонспри показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РРС) с активным заболеванием, определяемым клиническими или визуальными характеристиками.

Противопоказания Бонспри

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Пациенты с тяжелым иммунодефицитом (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая активная форма инфекции до ее исчезновения (см. раздел «Особенности применения»).

Известно активное злокачественное новообразование.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводили, поскольку не ожидается никаких взаимодействий с участием ферментов системы цитохрома P450, других метаболизирующих ферментов или переносчиков.

Иммунизация

Безопасность или способность вызывать первичный или анамнестический (вторичный) ответ на иммунизацию живыми, живыми ослабленными или инактивированными вакцинами во время лечения офатумумабом не изучали. Ответ на вакцины может быть нарушен, когда B-клетки истощены. Пациентам рекомендуется завершить иммунизацию перед началом лечения офатумумабом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие муносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Следует помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при сопутствующем применении иммуносупрессивных препаратов одновременно с офатумумабом.

Если терапию офатумумабом начать после другой иммуносупрессивной терапии с длительным воздействием на иммунную систему или начать другую иммуносупрессивную терапию с длительным влиянием на иммунную систему после приема офатумумаба, следует учитывать длительность и механизм действия этих лекарственных средств в связи с возможными аддитивными иммуносупрессивными. См. раздел «Фармакодинамика»).

Особенности применения препарата

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует четко записывать.

Реакции, связанные с инъекциями

Пациентов следует предупредить о возможном развитии реакций (системных), связанных с инъекциями, в течение 24 часов и в основном после первой инъекции (см. раздел «Побочные реакции»).
В исследованиях РРС наблюдалась лишь ограниченная польза от премедикации стероидами. При возникновении реакций, связанных с инъекциями, их можно контролировать с помощью симптоматического лечения. Потому премедикация не нужна.

Симптомы реакций (местных) в месте инъекции, которые наблюдались в клинических испытаниях, включали эритему, отек, зуд и боль (см. «Побочные реакции»).

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением надлежащим образом обученного медицинского работника (см. «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Перед началом лечения рекомендуется оценить состояние иммунной системы у пациентов.

Учитывая механизм действия и имеющийся клинический опыт, офатумумаб может повышать риск развития инфекций (см. «Побочные реакции»).

Прием офатумумаба следует отложить у пациентов с активной формой инфекции до полного исчезновения.

Офатумумаб не следует применять пациентам с тяжелым иммунодефицитом (например, значительной нейтропенией или лимфопенией).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Поскольку у пациентов, получавших лечение анти-CD20 моноклональными антителами, другие методы лечения РС и офатумумаб в значительно более высоких дозах для лечения рака, наблюдались случаи инфицирования вирусом Джона Каннингема (JC), что приводило к развитию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. врачи должны внимательно следить за наличием в анамнезе ПМЛ и каких-либо клинических симптомов или результатов МРТ, которые могут указывать на наличие ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение офатумумабом следует прекратить до полного исключения ПМЛ.

Реактивация гепатита B

У пациентов, получающих лечение анти-CD20 моноклональными антителами, может наблюдаться реактивация вируса гепатита В, которая в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и летальному исходу.

Пациентам с активным гепатитом В не следует принимать офатумумаб. Перед началом лечения всех пациентов следует обследовать наличие гепатита B. По меньшей мере сундуковинг должно включать тестирование на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и антитела к ядерному антигену HBV (HBcAb). Эти тесты могут быть дополнены другими маркерами в соответствии с местными рекомендациями. Пациенты с положительными серологическими тестами на гепатит В (HBsAg или HBcAb) должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита В.

Лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом

Пациентам с тяжелым иммунодефицитом не следует принимать препарат для улучшения своего состояния (см. раздел «Противопоказания»).

Применение иммунодепрессантов одновременно с офатумумабом кроме кортикостероидов не рекомендуется для симптоматического лечения рецидивов.

Вакцинация

Все вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами следует проводить в соответствии с рекомендациями по вакцинации не менее чем за 4 недели до начала лечения офатумумабом и, по возможности, не менее чем за 2 недели до начала лечения офатумумабом в случае вакцинации инактивированными вакцинами.

Офатумумаб может оказывать влияние на эффективность инактивированных вакцин.

Безопасность вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами после приема офатумумаба не изучалась. Вакцинация живыми или живыми аттенированными вакцинами не рекомендуется во время и после прекращения лечения, пока количество В-клеток не возобновится (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании результатов исследований фазы III среднее время восстановления количества B-клеток до нижнего предела нормы (НМН, определяемое как 40 клеток/мкл) или начального уровня составляло 24,6 недели после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Вакцинация младенцев, рожденных от матерей, получавших офатумумаб в период беременности

Младенцам, рожденным от матерей, получавших офатумумаб в период беременности, не следует вводить живые или живые аттенуированные вакцины, пока не будет подтверждено восстановление
B-клеток. Истощение B-клеток у этих младенцев может увеличить риск, связанный с использованием живых или живых аттенуированных вакцин.

Инактивированные вакцины можно вводить в соответствии с клиническими показаниями до восстановления истощенного количества B-клеток, однако следует рассмотреть возможность оценки иммунного ответа на вакцину, включая консультации с квалифицированным специалистом, чтобы определить, был ли достигнут защитный иммунный ответ (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Содержание натрия

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается «не содержащим натрия».

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию (методы, приводящие к менее 1% случаев беременности) во время лечения Бонспри и в течение 6 месяцев после приема последней дозы Бонспри.

Беременность

В настоящее время есть ограниченные данные о применении офатумумаба беременным женщинам. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что офатумумаб может проникать через плаценту и вызывать истощение В-клеток у плода на основе проведенных исследований на животных. Тератогенность не наблюдалась у беременных обезьян после введения офатумумаба во время органогенеза.

Сообщалось о транзиторном истощении периферических В-клеток и лимфоцитопении у младенцев, рожденных от матерей, получавших другие моноклональные анти-CD20 антитела в период беременности. Возможна продолжительность истощения В-клеток у младенцев, подвергшихся влиянию офатумумаба в утробе матери, и влияние истощения В-клеток на безопасность и эффективность вакцин неизвестны (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Офатумумаб можно назначать для лечения беременных только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Чтобы помочь определить эффекты офатумумаба у беременных женщин, медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых случаях беременности и осложнений, возникающих во время лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы офатумумаба, местному представительству владельца регистрационного удостоверения, что обеспечит дальнейшее наблюдение за этими пациентами. в рамках программы интенсивного мониторинга результатов беременности (PRIM). Кроме того, обо всех побочных реакциях, возникших в период беременности, необходимо сообщать через национальную систему отчетности.

Кормление грудью

Применение офатумумаба женщинами в период кормления грудью не изучалось. Неизвестно, проникает ли офатумумаб в грудное молоко человека. У людей проникновение антител IgG в грудное молоко происходит в первые несколько дней после рождения и вскоре после этого снижается до низких уровней. Следовательно, нельзя исключать риск для младенца в течение этого короткого периода. Затем офатумумаб можно применять в течение периода кормления грудью в соответствии с клиническими показаниями. Однако, если пациенты получали офатумумаб до последних нескольких месяцев беременности, кормление грудью можно начать сразу после рождения ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии офатумумаба на фертильность человека.

Доклинические данные не свидетельствуют о потенциальной опасности для человека в соответствии с изучавшими на обезьянах показателями мужской и женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бонспри не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы Бонспри

Препарат Бонспри необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения неврологических заболеваний.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 20 мг офатумумаба, вводимого в виде подкожных инъекций следующим образом:

• сначала препарат вводить на 0-й, 1-й и 2-й неделе с последующим введением;
• один раз в месяц, начиная с 4-й недели.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, введение следует провести как можно скорее, не дожидаясь следующей запланированной дозы. Следующие дозы следует вводить в соответствии с установленным режимом дозировки.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (от 55 лет)

Исследований у пациентов в возрасте от 55 лет с РС не проводилось. Учитывая существующие ограниченные данные, коррекция дозы препарата пациентам в возрасте от 55 лет не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено для самостоятельного введения в виде подкожной инъекции.

Самыми распространенными местами подкожной инъекции живот, бедро и надплечье.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением медицинского работника (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Бонспри у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Дозы до 700 мг без дозоограничивающего проявления токсичности применяли в рамках клинических исследований пациентам с рассеянным склерозом. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет развития признаков или симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Офатумумаб ранее применяли для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) в дозировках до 2000 мг, которые следует вводить путем внутривенной инфузии. Введение офатумумаба в виде подкожной инъекции не изучалось и он не был одобрен для этих показаний. Офатумумаб не следует применять для лечения рака.

Побочные реакции Бонспри

Резюме профиля безопасности

Важнейшие и наиболее распространенные побочные реакции включают инфекции верхних дыхательных путей (39,4%), системные реакции, связанные с инъекциями (20,6%), реакции в месте инъекции (10,9%) и инфекции мочевыводящих путей. (11,9 %) (дополнительную информацию см. в разделе «Особенности применения» и в подпункте «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

Список побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, связанные с применением офатумумаба, о которых сообщали в основных клинических исследованиях РРС, указаны в таблице 3 в соответствии с терминологией MedDRA по классам систем органов. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее часто указываются первыми. В каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Кроме того, в зависимости от частоты возникновения побочные реакции были распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Таблица 3

Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекции верхних дыхательных путей1 Инфекции мочевыводящих путей2
Часто	Герпес полости рта
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто	Реакции (местные) в месте инъекции
Травмы, отравления и усложнение процедур
Очень часто	Реакции (системные), связанные с инъекциями
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Часто	Снижение уровня иммуноглобулина М в крови
1  Группировка на уровне сроков преимущественного применения предназначена для определения частоты побочных реакций и включает следующие реакции: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит, ринит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, тонзиллит, острый синусит, фаринготонзитлит, ларин , вирусный ринит, бактериальный синусит, бактериальный тонзиллит, вирусный фарингит, вирусный тонзиллит, хронический синусит, герпес в носу, трахеит. 2 Группировка на уровне сроков преимущественного применения предназначена для определения частоты побочных реакций и включает следующие реакции: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, бессимптомная бактериурия, бактериурия.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с РРС общая частота инфекций и серьезных инфекций у пациентов, получавших офатумумаб, была подобна таковой у пациентов, получавших терифлуномид (51,6% против 52,7% и 2,5% против 1 ,8%). Два пациента (0,2%) прекратили лечение, а 11 пациентов (1,2%) приостановили лечение из-за серьезной инфекции.

Инфекции верхних дыхательных путей

В этих исследованиях у 39,4% пациентов, получавших офатумумаб, отмечались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 37,8% пациентов, получавших терифлуномид. Инфекции были в основном легко и умеренно выражены, чаще отмечался назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей и грипп.

Реакции, связанные с инъекциями

В клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с РРС связанные с инъекциями (системные) реакции отмечались у 20,6% пациентов, получавших офатумумаб.

Частота реакций, связанных с инъекцией, была самой высокой при первой инъекции (14,4%), значительно снижалась при последующих инъекциях (4,4% после второй инъекции, <3% после третьей инъекции екции). Реакции, связанные с инъекциями (99,8%), были в основном легко и умеренно выражены. Два (0,2%) пациента с РС, получавшие офатумумаб, сообщили о серьезных реакциях, связанных с инъекциями, но не угрожающих жизни. Симптомы, о которых чаще всего сообщалось
(≥2%), включали лихорадку, головную боль, миалгию, озноб и усталость.

Реакции в месте инъекции

В клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с РРС связанные с инъекциями (местные) реакции отмечались у 10,9% пациентов, получавших офатумумаб.

Местные реакции в месте введения были широко распространены. Реакции в месте инъекции были легко и равномерно выражены и несерьезны. Симптомы о которых наиболее часто сообщалось (>2 %), включали эритему, боль, зуд и отек.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Иммуноглобулины

В клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с РРС наблюдалось снижение средних концентраций иммуноглобулина М (IgM) (снижение на 30,9% через 48 недель и на 38,8% через

96 недель), но не отмечалось никакой связи с риском развития инфекций, включая серьезные инфекции.

У 14,3% пациентов лечение офатумумабом приводило к снижению уровня IgM, составившему ниже 0,34 г/л.

Офатумумаб ассоциировался с снижением средних концентраций иммуноглобулина G (IgG) на 4,3% через 48 недель лечения, но с увеличением на 2,2% через 96 недель.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Не замораживайтесь.

При необходимости препарат Бонспри может храниться в холодильнике однократно в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 30 °C). Если препарат Бонспри не использовать в течение этого периода, его можно вернуть в холодильник максимум на 7 дней.

Хранить предварительно наполненный шприц в наружной упаковке для защиты от света.

Упаковка

По 0,4 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 предварительно наполненному шприцу в пластиковом лотке-блистере; по 1 или по 3 лотка-блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.